Гормон жировых клеток печени снижает вероятность развития рака

При неправильном питании, ожирении или метаболическом синдроме нередко развиваются различные формы неалкогольной жировой болезни печени. Они характеризуются накоплением излишнего жира в ткани и могут провоцировать неалкогольный стеатогепатит (НАСГ, или NASH), при котором часто развиваются воспаление, некроз и фиброз. Такие нарушения в печени, в свою очередь, вызывают цирроз и гепатоцеллюлярный рак.

При неалкогольном стеатогепатите непаренхиматозные клетки печени (то есть все клетки за исключением гепатоцитов) подвергаются транскриптомному перепрограммированию и приобретают уникальные свойства, которые могут способствовать прогрессии заболевания. На мышах было показано увеличение количества жирозапасающих клеток печени (клеток Ито) и активация особо подтипа макрофагов с экспрессией гена Trem2 при стеатогепатите, вызванном неправильным питанием.

Точные механизмы развития рака печени при неалкогольном стеатогепатите неизвестны. Учитывая, что у половины больных со стеатогепатит-ассоциированным раком не успевает развиться цирроз, можно предположить особые патофизиологические факторы, подталкивающие к образованию рака.

Авторы исследования ранее идентифицировали гормон нейрегулин-4 (NRG4), который секретируется жировой тканью и защищает гепатоциты от НАСГ, ассоциированного с неправильным питанием. Его важный вклад в регуляцию активности макрофагов, а также связь с ожирением и НАСГ побудило их подробнее изучить влияние NRG4 на микроокружение клеток печени.

Исследователи провели транскриптомный анализ одиночных клеток печени мышей со стеатогепатитом и выявили активацию макрофагов, подобных опухоль-ассоциированным макрофагам, которые получили название NASH associated macrophages (NAM), и истощение цитотоксических Т-лимфоцитов (CD8+). NAM, в свою очередь, экспрессировали ген Trem2, продукт которого модулирует активность Т-клеток и провоцирует развитие опухоли.

РНК-секвенирование показало, что у мышей с НАСГ недостаток гормона NRG4 был связан с усиленной активацией NAM и истощением цитотоксических Т-лимфоцитов. Увеличенные же с помощью трансгенной гиперэкспрессии уровни гормона, напротив, ассоциировались с низким уровнем активности NAM и подавлением генов, связанных с истощением Т-клеток. 

В качестве терапевтического средства на мышиной модели применили производное этого гормона — NRG4-Fc белок. Он продемонстрировал успешную защиту клеток от НАСГ и увеличил выживаемость.

Терапевтическое действие гормона NRG4 у человека остается недоказанным, но более детальное изучение его клеточного и молекулярного влияния на микроокружение клеток может открыть новые возможности в лечении неалкогольного стеатогепатита и рака печени.

О диагностике неалкогольного стеатогепатита с помощью жидкой биопсии