Иммунное старение запускает ревматоидный артрит еще до появления симптомов

Ревматоидный артрит (РА) — это хроническое аутоиммунное заболевание, которое чаще всего развивается с возрастом и характеризуется ускоренным старением иммунной системы. У пожилых людей иммунитет претерпевает ряд изменений: уменьшается количество наивных Т- и В-лимфоцитов, атрофируется тимус, появляются сенесцентные клетки, способные выделять воспалительные цитокины, и формируется состояние хронического низкоуровневого воспаления, или воспалительного старения (inflammaging). Ранее подобные признаки выявляли у пациентов с уже диагностированным РА, однако оставался открытым вопрос: являются ли эти изменения следствием хронического воспалительного процесса или же они возникают раньше и способствуют развитию заболевания.

Для ответа на этот вопрос исследователи из Великобритании, Швеции и Нидерландов привлекли 224 участников, включая здоровых доноров и пациентов на разных стадиях — от клинически подозреваемой артралгии и недифференцированного артрита до раннего и установленного РА. До начала исследования пациенты не получали противоревматических препаратов — это входило в критерии отбора. Ученые подробно анализировали иммунный профиль по образцам периферической крови в начале исследования и спустя 18 месяцев наблюдения. Они определяли субпопуляции лимфоцитов методом проточной цитометрии, измеряли уровни воспалительных и регуляторных цитокинов в сыворотке, а также проводили транскриптомный анализ клеток крови. Для интегральной оценки использовался показатель иммунологического возраста — IMM-AGE, основанный на соотношении различных типов иммунных клеток.

Оказалось, что уже на стадии артралгии и недифференцированного артрита у пациентов снижен уровень наивных CD4⁺ Т-клеток, недавно мигрировавших из тимуса — это указывает на раннее угасание его функции. В то же время другие признаки иммунного старения — увеличение количества провоспалительных Th17, регуляторных Treg и сенесцентных CD28⁻CD57⁺ Т-клеток — появлялись лишь тогда, когда заболевание уже развивалось в клинически выраженный РА. Баллы IMM-AGE также повышались при артрите: у пациентов с недифференцированным артритом этот показатель был выше, чем у здоровых, а при раннем и особенно установленном РА он значительно возрастал.

Сывороточные цитокины подтверждали картину системного воспаления: уровни IL-6, TNFα, IL-17 и С-реактивного белка были повышены даже у пациентов с артралгией, а по мере перехода к РА возрастали еще сильнее. Анализ экспрессии генов выявил активацию воспалительных путей (NF-κB, IL-23) и снижение активности генов, отвечающих за аутофагию, что может способствовать накоплению поврежденных клеток и поддержанию хронического воспаления. Интересно, что у части пациентов с артралгией, которые в течение наблюдения перешли в РА, еще в начале исследования были повышены баллы IMM-AGE и доля возраст-ассоциированных В-клеток, известных своей способностью продуцировать аутоантитела.

Таким образом, исследование показало, что иммунное старение — не только следствие длительного воспаления при РА, но и фактор, который проявляется еще до клинического дебюта болезни и, вероятно, играет роль в ее возникновении. Эти данные открывают перспективу для новых подходов к профилактике: использование геропротекторных препаратов — например, метформина, сенолитиков или агонистов аутофагии вроде сперминдина — может замедлить прогрессирование заболевания у пациентов из группы риска.

Гранзим К запускает четвертый путь активации системы комплемента при ревматоидном артрите