Иммуностимулятор снизил уровни биомаркера гибели нейронов у людей с болезнью Альцгеймера

Препарат сарграмостим (коммерческое название Лейкин) содержит человеческий белок GM-CSF, который производится в дрожжевых клетках. Этот белок в костном мозге стимулирует дифференцировку клеток-предшественников в нейтрофилы, моноциты, макрофаги и миелоидные дендритные клетки. Он также может активировать зрелые клетки иммунной системы. С начала 1990-х годов сарграмостим используют для лечения различных заболеваний, связанных с дефицитом иммунных клеток, в том числе при радиационных поражениях, при нейтропении, вызванной химиотерапией острого миелоидного лейкоза, после трансплантации костного мозга. Вводится он подкожно или внутривенно.

Ученые из Медицинского кампуса Аншутц Университета Колорадо (США) провели исследование 317 человек всех возрастов, от двух до 85 лет, чтобы выяснить, могут ли концентрации белков UCH-L1 и Nfl в плазме крови указывать на нейродегенерацию в процессе естественного старения. Ранее они установили, что концентрацию UCH-L1 у людей с болезнью Альцгеймера (БА) резко снижает препарат сарграмостим.

UCH-L1 — убиквитин С-концевая гидролаза, которая экспрессируется в нейронах и составляет 1–5% от общего количество белка в них; вероятно, деубиквитинилирование не является его основной функцией. Тонкий нейропептидный филамент Nfl — структурный компонент аксонов. Оба эти белка известны как маркеры повреждения нервных клеток при травмах ЦНС и нейродегенеративных заболеваниях, включая болезнь Альцгеймера и болезнь Паркинсона. Кроме того, в крови участников измеряли концентрацию глиального кислого белка GFAP, показателя воспаления мозга, которое играет ключевую роль в снижении когнитивных функций. Уровни белков определяли с помощью платформы Quanterix SIMOA

Оказалось, что в крови маленьких детей концентрации UCH-L1 и Nfl низкие, однако они экспоненциально возрастают с каждым годом. Концентрация в крови белка GFAP, показателя воспаления ЦНС, начинали экспоненциально расти после 40 лет. Интересно, что концентрации GFAP и UCH-L1 у женщин увеличивались с большей скоростью и в пожилом возрасте были более высокими. Молекулярные причины этого пока непонятны, однако, как хорошо известно, риски БА у женщин выше, чем у мужчин.

Рост концентрации UCH-L1, вероятно, связан с нормальным процессом взросления и старения, но на более поздних этапах жизни увеличение уровня UCHL-1 может указывать на нейродегенерацию. Диагнозы легкого когнитивного расстройства, легкой или умеренной формы БА ассоциированы с более высокими уровнями NfL и GFAP. Концентрации UCH-L1 в плазме участников с легкими когнитивными нарушениями, обусловленными БА, были выше, чем у здоровых контролей того же возраста, хотя концентрации UCH-L1 у лиц с легкой и умеренной формой болезни Альцгеймера были примерно такими же, как у здоровых людей.

Ранее авторы обнаружили, что подкожное введение GM-CSF мышам способствует пролиферации фагоцитов в головном мозге, вдвое снижает уровень амилоида в мозге и улучшает память. Улучшения проявлялись как у животных, моделирующих БА, так и у обычных старых мышей. Опираясь на эти данные, они провели в 2021 году клиническое исследование, где людям с БА легкой и средней степени вводили сарграмостим подкожно 5 дней в неделю в течение 3 недель. Уровень UCH-L1 в крови участников резко снизился. У них также были лучше результаты одного из когнитивных тестов — краткой шкалы оценки психического состояния (Mini-Mental State Exam, MMSE) — по сравнению с группой плацебо. Другие когнитивные тесты не показали изменений.

Теперь авторы сопоставили эти результаты с данными, полученными в новом исследовании, и увидели, что во время лечения уровни UCH-L1 у пациентов были такими же, как у детей пяти-шести лет.

Чтобы подтвердить, что сарграмостим действительно может предотвращать гибель нейронов, авторы провели эксперименты на старых (18-20-месячных) крыс линии TgF344-AD, моделирующих БА. Животным вводили рекомбинантный крысиный GM-CSF или плацебо и убедились, что GM-CSF подавляет апоптоз нейронов и астроглиоз (патологическую реакцию глии) в зубчатой извилине гиппокампа. Как отметил руководитель исследования Хантингтон Поттер, у крыс также начали восстанавливаться когнитивные функции «всего за несколько недель лечения».

Пока непонятно, нужно ли принимать сарграмостим непрерывно, чтобы затормозить связанное с болезнью повреждение нейронов. Через 45 дней после окончания лечения концентрация UCH-L1 в крови у пациентов вернулась к исходному уровню, но улучшение когнитивных функций по шкале MMSE сохранилось. Также потребуются дополнительные исследования, чтобы проверить, уменьшает ли сарграмостим гибель нейронов и снижение когнитивных функций при нормальном старении.

Авторы напоминают, что результаты исследования пока предварительные. Сейчас проводится второе, более длительное и масштабное клиническое исследование сарграмостима, в котором участвуют пациенты с легкой и средней формой болезни Альцгеймера. Пока эти исследования не завершатся и препарат не получит одобрения регуляторов, препарат не следует принимать самостоятельно.

Тонкий полипептидный нейрофиламент как биомаркер бокового амиотрофического склероза