Имплантаты для доконтактной профилактики защитили макак от вируса иммунодефицита

Один из способов сдержать распространение ВИЧ-инфекции — использование доконтактной профилактики. Это особенно актуально для стран Африки, где проживают две трети всех носителей ВИЧ. В настоящее время доконтактная профилактика заключается в ежедневном приеме пероральных препаратов. Однако далеко не все пациенты регулярно пьют лекарства, что снижает эффективность подхода.

Ученые из США поставили себе задачу: разработать такой препарат и такую лекарственную форму, чтобы обеспечить защиту от вируса на длительный срок. Они создали имплантаты, формирующиеся in situ и состоящие из гидрофобного биоразлагаемого полимера, растворителя и лекарственного препарата. В качестве последнего использовался ингибитор интегразы каботегравир, одобренный FDA в 2021 году. При внутримышечном или подкожном введении смеси компонентов органический растворитель диффундирует в окружающие ткани. Остается твердый имплантат из биоразлагаемого полимера, в который заключен каботегравир. Препарат постепенно и в небольших дозах высвобождается из полимерного депо.

На первом этапе ученые протестировали in vitro различные растворители и полимеры в разных соотношениях. Лучшим растворителем оказалась смесь NMP (N-метил-2-пирролидон) и DMSO (диметилсульфоксид) в соотношении 1:1. В качестве полимера был выбран низкомолекулярный PLGA (сополимер полимолочной и полигликолевой кислот). Эти компоненты обеспечивали максимальную загрузку имплантата препаратом и оптимальную скорость высвобождения. В состав имплантата включили каботегравир в концентрации 500 мг/мл.

В опытах in vitro препарат постепенно высвобождался из депо в течение 90 дней. С помощью сканирующей электронной микроскопии ученые визуализировали плотно упакованный полимер с кристаллами каботегравира внутри. Препарат был более стабильным при хранении на низких температурах, однако скорость высвобождения препарата после хранения в разных условиях менялась незначительно.

Безопасность имплантата проверили на мышах. Животным вводили смесь компонентов подкожно и наблюдали их до 30 дней. У мышей не наблюдалось аллергических реакций, потери веса, изменения в поведении. Также не было признаков системного воспаления — уровни провоспалительных цитокинов в крови не превышали нормальные. Гистологический анализ выявил небольшое локальное воспаление в месте введения имплантата.

Важным этапом исследования стало испытание нового препарата на макаках-резусах. Самки макак получали по две инъекции по 1 мл смеси. После этого ученые оценивали концентрацию лекарственного вещества в крови. На 4, 8 и 12 неделях она составляла в среднем 982, 1950 и 2127 нг/мл, соответствнно. При необходимости имплантат можно извлечь, после этого концентрация препарата быстро снижается в течение. Каботегравир определялся в тканях влагалища и прямой кишки, что должно обеспечить защиту организма от вируса.

Чтобы проверить последнее утверждение, ученые ректально заражали макак вирусом SHIV между 4 и 8 неделями после инъекции. Животные действительно не заразились. Двух других особей заражали между 14–18 неделями после введения имплантата, и они также оказались устойчивыми к вирусу. Местных кожных реакций в области инъекций выявлено не было.

Следующим этапом станет адаптация технологии к клиническому применению. Исследователи считают, что двух или трех мл смеси будет достаточной для защиты организма человека от ВИЧ примерно на четыре-пять месяцев.

Микробиом кишечника может повышать восприимчивость к ВИЧ