У вакцинированных макак появились широко нейтрализующие антитела против ВИЧ

Одной из основных проблем при создании вакцины против ВИЧ остается высокая изменчивость вируса. PCR.NEWS не раз писал о работах Уильяма Шифа, иммунолога из Института Скриппса, исполнительного директора по разработке вакцин в Центре нейтрализующих антител некоммерческой организации IAVI (и вице-президента по белковому дизайну компании Moderna, разработчика мРНК-вакцин). Шиф и его коллеги разрабатывают многостадийную стратегию вакцинации, направляющей созревание предшественников В-клеток к выработке широко нейтрализующих антител (ШНАТ).

Эта стратегия называется germline targeting — нацеливание на зародышевую линию. Человека или экспериментальное животное иммунизируют в несколько этапов, причем каждый следующий иммуноген имеет более «детальное» сходство с белком ВИЧ. Первые из них, редкие «в природе», — неспецифичные, но способные направить отбор В-клеток в нужную сторону, чтобы в итоге появились В-клетки, которые производят ШНАТ. (Подробнее в статье «Есть ли надежда на вакцину от ВИЧ?».)

Мишенью вакцин обычно является единственный белок на поверхности частицы ВИЧ, покрытой липидной мембраной, — оболочечный гликопротеин Env, взаимодействующий с рецептором CD4 на поверхности клетки. Это тример из трех гетеродимеров, содержащих белки gp120 и gp41 (продукты расщепления более крупного белка gp160).

В 2025 году мы писали о клиническом исследовании трех мРНК-вакцин Уильяма Шифа с коллегами. Исследование под названием HVTN 302, начатое в 2022 году, планируют завершить в середине 2027 года. В нем изучаются три мРНК-вакцины, которые кодируют различные варианты тримеров Env, подходящие для нацеливания на зародышевую линию. Результаты обнадеживают. Тем не менее Шиф и соавторы отмечают в новой статье, что хотя таргетирование зародышевой линии «показало многообещающие результаты в клинических и доклинических исследованиях, оно сопряжено с многими иммунологическими проблемами», и пока еще никому не удалось таким способом получить ШНАТ против ВИЧ у людей или нетрансгенных животных (у трансгенных мышей удалось).

Новая работа посвящена адъювантной белковой вакцине, нацеленной на зародышевую линию, которую протестировали на макаках. В качестве первого (праймирующего) иммуногена авторы использовали известный тример N332-GT5, который уже тестируется на людях, и сконструировали бустерные иммуногены, нацеленные на образование ШНАТ, подобных мощному антителу BG18 к участку V3 вирусного белка. Четыре группы животных получили один и тот же праймирующий иммуноген и разные бустерные. Исследование должно было установить, появятся ли в итоге ШНАТ, или их созревание нарушится после первых этапов.

У животных появились В-клетки памяти класса ШНАТ. Сыворотка их крови нейтрализовала различные клинические изоляты ВИЧ. Ширина нейтрализации по сравнению с эталонным ШНАТ у животного с наилучшими результатами достигла 84% (это примерно 52% глобальной панели штаммов ВИЧ). Структурное исследование подтвердило, что индуцированные вакциной антитела взаимодействуют с оболочечным белком ВИЧ так же, как и известные ШНАТ человека, то есть прогнозы о том, как должно действовать нацеливание на зародышевую линию, оказались верными.

Активность сывороточных ШНАТ «в наиболее поразительном случае» достигала титров, которые, как ожидалось, обеспечивали защиту от различных изолятов ВИЧ.

Таким образом, подтверждено, что нацеливание на зародышевую линию позволяет «обучить» иммунную систему организма производить ШНАТ определенного класса, аффинных к заранее намеченным эпитопам. Дальнейшая оптимизация этого подхода для разработки вакцины против ВИЧ может быть оправданной, отметили авторы

В том же номере Nature опубликована другая статья о белковой вакцине против ВИЧ, таргетирующей зародышевую линию.

Разработчиков вакцин интересует получение ШНАТ к вершине (апексу) тримера Env, поскольку их появление требует меньше этапов соматической гипермутации, чем другие ШНАТ. Многие из этих антител имеют очень длинный регион тяжелой цепи HCDR3, взаимодействующий с вариабельной петлей V2 белка Env, которая и находится на вершине тримера. Такие антитела способны проникать через гликановый «щит». (Env избегает антител хозяина, не только изменяя вариабельные участки, но и защищая «чувствительные» к изменениям участки хозяйскими гликопротеинами.)

Исследователи из Пенсильванского университета вместе с коллегами в конце апреля опубликовали статью об иммунизации макак тримерами Env, связанными с липосомами: у макак появились антитела, нейтрализующие разные клинические изоляты ВИЧ. Однако вакцинирование заняло почти два года, и эффективность против вирусов с гликозилированным Env была понижена. В новой статье авторы описывают белок CAP256.OPT4, который активирует предшественники В-клеток, производящие ШНАТ против V2-апекса, в десятки-сотни раз эффективнее, чем белки Env ВИЧ дикого типа. Более чем у 90% макак появились антитела к вирусам, в белке которого гликозилирован аспарагин в позиции 130 (гликан N130).

В этой работе использовали три платформы доставки: реплицирующиеся вирусы иммунодефицита обезьяны/человека (SHIV — искусственно созданные химерные вирусы для экспериментов на приматах), а также ферритиновые наночастицы и мРНК в липидных наночастицах. ШНАТ появлялись в плазме уже через 12 недель. У 14 макак, инфицированных SHIV, широта нейтрализации достигала 90% для панели, включающей 21 вирус.

Авторы выявили особенности белка, находящиеся под положительным отбором и связанные с широтой нейтрализации, и разработали схему прайм-буст-иммунизации, учитывающую эти особенности (в частности, добавили к праймирующему иммуногену варианты белка с заменами определенных аминокислот). В итоге у животных появились антитела, нейтрализующие широкое разнообразие вирусов. Нейтрализации вирусов с гликаном по N130 удалось добиться у всех макак после пяти иммунизаций на протяжении девяти месяцев.

Некоторые характеристики иммунного ответа макак указывают на то, что у человека он может быть сходным. Это внушает оптимизм в отношении результатов клинического исследования HVTN322, начавшемся в мае 2026 года, участников которого иммунизируют с помощью мРНК, кодирующих варианты белка OPT4.

Вакцина против разных штаммов ВИЧ стала на шаг ближе?