Мутации в геноме вируса гепатита E начинают появляться вскоре после заражения

Вирус гепатита Е (HEV) — основная причина острого вирусного гепатита во всем мире. Чаще всего инфекция HEV протекает без симптомов и самостоятельно проходит за несколько недель. Но у некоторых групп пациентов (с заболеваниями печени, беременных) могут проявляться тяжелые симптомы инфекции; в этих случаях болезнь угрожает жизни. Кроме острой, существует еще и хроническая инфекция, которая обычно развивается у людей с ослабленным иммунитетом. Для их лечения используют интерферон альфа и рибавирин, но эти препараты имеют серьезные побочные эффекты и не всегда работают.

HEV может быстро эволюционировать, особенно при хроническом заболевании под влиянием противовирусных препаратов. Так, G1634R в вирусной полимеразе ассоциирована с повышенной способностью вируса к репликации, а A1343V связана с рецидивом в присутствии софобувира. Однако неясно, происходит ли эволюция вируса сразу после заражения, в острой фазе, а если происходит, то как влияет на тяжесть и ход течения инфекции. Чтобы прояснить этот вопрос, ученые из Германии секвенировали HEV в 80 образцах крови пациентов с острой инфекцией без симптомов.

Чаще всего выявленные HEV относились к генотипу 3, подтипу 3c (86,2% случаев), реже — подтипам 3f, 3i, 3a, 3e. Примечательно, что в РНК-зависимой РНК-полимеразе (RdRp) вирусов у этих пациентов были выявлены те же замены, что и у пациентов с хронической инфекцией (например, A1343V).

У 19 доноров была отмечена замена V1479I/F с неясной функцией, но ранее этот локус связывали с лечением рибавирином. У двух доноров была выявлена замена G1634R. То есть такие варианты могут встречаться не только у хронических больных, ни и в рамках естественного вирусного разнообразия.

Авторы проанализировали варианты вирусов у пациентов по RdRp-области. У каждого донора в среднем было по 5 SNV. У одного донора, вероятно, была коинфекция (68 низкочастотных SNV). Если сравнивать с пациентами с острым заболеванием, у пациентов с хроническим гепатитом E было в 3,4 раза больше SNV без лечения и в 99 раз больше SNV под влиянием рибавирина. Однако замен аминокислот было не так много — RdRp консервативен. Схожие результаты были показаны для ORF2 и ORF3.

Далее исследователи выявили вариабельные и консервативные сайты RdRp. Большая часть нуклеотидов была высококонсервативной. Так, мутаций не было в 775 сайтах (86% ампликона). В четырех позициях вариации встречались чаще всего: 4103, 4415, 4649 и 4790 (аминокислоты 1368, 1472, 1550 и 1597). Были выявлены признаки положительного отбора в позициях 1550 и 1597 и отрицательного отбора — в 1368 и 1472. Несмотря на накопление in vivo, три из четырех вариантов (1472, 1550, и 1597) демонстрировали существенное снижение репликативной способности в культуре клеток. Однако дефекты репликации могли быть компенсированы путем транс-комплементации с использованием репликативно-компетентного родительского вируса. В некоторых случаях встречались преждевременные стоп-кодоны, и обычно это происходило именно у доноров с острой, а не хронической инфекцией.

Несколько доноров сдавали кровь многократно в ходе инфекции. Авторы продемонстрировали, что у этих доноров очень быстро (в течение нескольких недель) возникали новые нуклеотидные варианты, а у некоторых отмечались также аминокислотные замены.

Пока неясно, почему возникают и временно сохраняются некоторые мутации, несмотря на их ограниченную способность к репликации. Исследователи предполагают, что определенные изменения могут влиять на взаимодействие с иммунной системой. Однако необходимы дальнейшие исследования, чтобы выяснить, дает ли это вирусам реальное преимущество.

Вирус гепатита Е «ворует» РНК хозяина, чтобы успешнее реплицироваться