Имплантируемые «цитокиновые фабрики» уменьшают размер опухолей у мышей

Злокачественная мезотелиома — это опухоль, которая развивается из мезотелия, выстилающего серозные оболочки полостей тела (брюшину, плевру, перикард и т.д.). Она очень агрессивна и плохо поддается лечению. Один из новых методов терапии опухоли — это ингибиторы контрольных точек иммунного ответа, однако они имеют много нежелательных побочных эффектов, а их эффективность не так высока, как хотелось бы.

Интерлейкин-2 (IL-2) — это провоспалительный цитокин, который необходим для активации, дифференцировки и выживаемости Т-клеток и естественных киллеров, а также для привлечения иммунных клеток в микроокружение опухоли. Применение IL-2 в терапии связано с рядом трудностей: при его распространении по всему организму происходит гиперактивация Т-лимфоцитов, что приводит к цитокиновому шторму. Однако местное назначение может быть безопасным и эффективным, поэтому IL-2 одобрен FDA как препарат для лечения некоторых злокачественных опухолей.

Исследователи из Университета Райса и Медицинского колледжа Бейлора (США) разработали новую платформу для доставки цитокина с помощью иммуностимулирующих микрочастиц — «цитокиновую фабрику». Источник цитокина (IL-2) — человеческие клетки пигментного эпителия сетчатки, инкапсулированные в биосовместимые альгинатные микрочастицы. Фабрики имплантируют рядом с опухолью, в этом случае местная концентрация IL-2 достигает достаточно больших значений, а в крови концентрация остается низкой.

В предыдущих исследованиях эта же научная группа показала эффективность микрочастиц для лечения рака яичников и колоректального рака у мышей; разработка была допущена до фазы 1 клинических испытаний. В новой работе ученые использовали мышиную модель злокачественной мезотелиомы для проверки терапевтического действия цитокиновой фабрики.

Авторы работы продемонстрировали, что микрочастицы эффективно снижали размер опухоли и на этой мышиной модели. При этом уменьшение опухоли было пропорционально количеству клеток, внедренных мышам. Также ученые определили оптимальную дозу.

Для анализа изменений в популяциях иммунных клеток авторы применяли цитометрию по времени пролета. В результате они показали увеличение популяций клеток, ответственных за противовоспалительный и противоопухолевый ответ: активированных Т-лимфоцитов (CD69+CD44+ и CD69-CD44+CD62L- T-клеток), а также CD86+PDL1+ M1-подобных макрофагов и MHC II+ дендритных клеток. Кроме того, наблюдалось уменьшение количества противовоспалительных CD86-PD-L1- M2-подобных макрофагов, а также наивных CD4+ и CD8+ Т-клеток. Все это указывает на эффективную стимуляцию как врожденного, так и приобретенного иммунитета. 

Совместное применение цитокиновой фабрики вместе с ингибитором контрольных точек иммунитета заметно увеличивало эффективность последнего. У всех мышей, прошедших через комбинированную терапию, опухоль исчезала полностью без рецидивов, что может свидетельствовать о формировании иммунной памяти. 

Фармакокинетику и безопасность проверили на плевральной полости крыс Спрег-Доули. Микрочастицы в составе фабрик не разрушались и были биосовместимыми. Дальнейшие биохимические анализы крови свидетельствовали о минимальном попадании цитокина в кровоток мышей и об отсутствии токсического эффекта фабрики на организм.

Таким образом, ученые подтвердили эффективность применения цитокиновых фабрик с IL-2 для лечения злокачественных мезотелиом и описали их преимущества перед другими методами терапии. Теперь исследователи надеются получить разрешение на проведение клинических испытаний на людях.