Индивидуальные особенности человека важнее «первородного греха» при вакцинации от гриппа

Вирусы гриппа ежегодно становятся причиной 290–650 тысяч смертей и миллионов госпитализаций. Защитная эффективность существующих вакцин, по некоторым оценкам, не превышает 60% и определяется тем, точно ли предсказаны циркулирующие штаммы. Кроме того, иммунный ответ на вакцину имеет индивидуальные вариации. У человека может быть сильнее выражен ответ на один из ее компонентов, а на другие слабее. (Квадривалентные вакцины против сезонного гриппа включает антигены актуальных штаммов подтипов гриппа А H1N1 и H3N2, а также линий гриппа В Виктория и Ямагата.) В результате некоторые люди после вакцинации защищены хуже других.

Хорошо известно такое явление, как «антигенный первородный грех»: память иммунной системы о предыдущих инфекциях влияет на реакцию иммунных клеток при последующих инфекциях или вакцинации. (Это не всегда хорошо для индивида: например, иммунный ответ против уже знакомого антигена возникает в ответ на новый антиген, похожий на него, но при этом не образуются антитела, которые бы лучше нейтрализовали новый антиген.) С другой стороны, существуют индивидуальные вариации генов человеческих лейкоцитарных антигенов (HLA, МНС класса II) — поверхностных белков клеток, которые отвечают за презентацию вирусных (или вакцинных) антигенов клеткам иммунной системы, следовательно, за формирование иммунного ответа. От особенностей этих белков зависит, какие именно антигены презентируются в первую очередь. Исследователи из Стэнфорда и других научных центров США решили выяснить, какой из этих факторов вносит больший вклад в разнообразие индивидуальных реакций на вакцины против гриппа.

Сначала они изучили антитела, ингибирующие гемагглютинины (HA) вируса гриппа, у здоровых вакцинированных людей и увидели широкие индивидуальные вариации антител, специфических к определенным подтипам. Затем сравнили ответ на вакцину в 39 парах идентичных близнецов, и обнаружили у 77% пар «предпочтение» одного и того же подтипа, которое не могло быть объяснено сходной историей предшествующих инфекций. Это говорило о существенном вкладе генетического фактора. Исследование вакцинированных младенцев, которые никогда не были инфицированы гриппом, также продемонстрировало наличие индивидуальных вариантов. Авторы исследования также подтвердили, что различные аллели HLA отличаются по способности связывать пептиды гемагглютининов разных вирусов.

Таким образом, «предпочтение» антигенов определенной линии или подтипа гриппа прежде всего определяется генетическими факторами хозяина вируса, то есть инфицированного человека — полиморфизмами HLA, а «антигенный первородный грех играет менее важную роль.

Это давало подсказку, как повысить эффективность вакцин. В-лимфоциты не только продуцируют антитела, но и выступают в роли антигенпрезентирующих клеток. Они способны интернализовать (направлять внутрь клетки) свои мембранные иммуноглобулины вместе со связанным антигеном и затем презентировать фрагменты антигена на молекулах МНС класса II. При низкой концентрации антигена и при вторичном иммунном ответе В-клетки могут выполнять функцию основных антигенпрезентирующих клеток. Авторы предположили, что если «знакомый» антиген В-клетки, на который она активно реагирует, будет ковалентно связан с другим антигеном, то интернализованы и презентированы будут оба. Это поможет расширить специфичность Т-клеточного ответа.

Авторы статьи предложили новую вакцинную платформу, которая должна улучшить ответ на различные вирусы сезонного гриппа. Они присоединили к специально сконструированному молекулярному каркасу антигены разных вакцинных вирусов с помощью сортазы А. Получалась конструкция, содержащая четыре копии антигена каждого из подтипов вируса. Исследователи убедились в том, что В-клетки, специфичные к гемагглютинину вируса гриппа H1N1, могут интернализовать гемагглютинины вирусов H3N2 и B, если они ковалентно связаны.

Эксперименты на мышах подтвердили, что антигенный комплекс усиливает активацию CD4+ T-клеток (Т-хелперов), а в результате расширяется и репертуар антител. Реакция на разные подтипы вируса оказывается сходной по интенсивности. Тестирование на органоидах миндалины также показало усиленную продукцию антител к разным штаммам вируса гриппа.

Подобный подход может повысить эффективность вакцин, в том числе и против птичьего гриппа, считают авторы. Объяснение предпочтительной реакции иммунной системы на один из компонентов вакцины с помощью гипотезы «антигенного первородного греха» лидировало многие десятилетия, однако эта гипотеза не предлагала практических подходов к разработке более эффективных вакцин, в отличие от их результатов.

Одновременная и последовательная вакцинации от COVID-19 и гриппа не различаются по безопасности