«Инертные» компоненты лекарств не всегда инертны

Вспомогательные вещества, считающиеся «неактивными ингредиентами», часто бывают основным компонентом лекарственных препаратов и играют ключевую роль в их фармакокинетике. Например, лактоза и пектин позволяют сформировать таблетку, антиоксиданты увеличивают срок хранения, детергенты помогают всасыванию из кишечника в кровь. Эти наполнители считаются безопасными на основании немногочисленных исследований на токсичность, либо просто «традиции» применения в медицине.

До недавнего времени никто не пытался проводить системного исследования их влияния на молекулярные мишени. Группа английских и американских ученых изучила активность наполнителей с помощью компьютерного скрининга. Они теоретически определили возможные мишени более трех тысяч наполнителей, применив биоинформатические методы, которые обычно используются для предсказания мишеней самих активных веществ, а затем подтвердили результаты экспериментально. Большинство веществ действительно оказались инертными, однако некоторые продемонстрировали достаточно высокую активность или даже потенциальную токсичность.

Насколько наполнители могут быть схожи с другими веществами, про которые уже известно, что они взаимодействуют с белками человека? Сравнивая лиганды с помощью определенного алгоритма, команда обнаружила около 2000 возможных взаимодействий «наполнитель-белок». Далее среди наполнителей выделили 69 наиболее «подозрительных» — они могли бы взаимодействовать с белками человека с максимальной вероятностью. Чтобы проверить, существует ли это взаимодействие на самом деле, ученые оценили его экспериментально in vitro, анализируя зависимость «доза — эффект». Как оказалось, 19 молекул действительно взаимодействуют с фармакологически важными белками человека.

Дополнительно авторы провели скрининг наполнителей на взаимодействие с белками человека, которые реагируют на токсины и часто используются для определения ядовитых веществ. Результаты показали, что 32 вещества из протестированных 73 могут участвовать в таком взаимодействии.

Двенадцать наполнителей были дополнительно исследованы с помощью панели BioMAP Diversity PLUS, набора клеточных систем, используемых для моделирования работы лекарств в сосудах, легких, коже и других тканях. Сравнение с данными других лекарств в базе показало, что некоторые наполнители обладают выраженным действием на клетки. Например, бутилпарабен, входящий в состав многих препаратов, может участвовать в реакциях, связанных с воспалением.

Четыре вещества также протестировали in vivo, на грызунах. В большинстве случаев концентрации, которых вещества достигали в крови, были слишком малы для того, чтобы вызвать какую-либо значимую реакцию. По-видимому, в этих четырех случаях наполнитель либо плохо всасывался в кровь, либо быстро выводился.

Зачастую концентрация вспомогательных веществ в лекарстве достаточно велика. Кроме того, многие из наполнителей, например, красители, в еще больших количествах добавляют в напитки и еду. Поскольку модели in vitro показывают, что некоторые из них вовсе не инертны, авторы настаивают на том, что необходимо провести дополнительные исследования in vivo и более детально изучить их влияние на организм.