Ингибирование TGFβ снижает риск развития рака молочной железы у крыс

В настоящий момент нет надежного способа предотвратить развитие рака молочной железы (РМЖ) с помощью терапии. Однако беременность снижает риск развития ER+ РМЖ в период после менопаузы почти в два раза. Исследователи из США изучали изменения, которые происходят в эпителии молочной железы при беременности, чтобы, возможно, повторить этот эффект. На основе предыдущих исследований они предположили, что TGFβ — ключевой регулятор пролиферации эпителиальных клеток-предшественников, отвечающих на гормоны, которые могут дать начало РМЖ. А снижение числа этих клеток может понизить риск развития опухоли.

Клеточный ответ на TGFβ инициируется, когда лиганд (TGFβ1, TGFβ2 или TGFβ3) связывается с рецептором TGFBR2, который затем фосфорилирует и активирует TGFBR1. TGFBR1, в свою очередь, фосфорилирует и активирует транскрипционные факторы SMAD2 и SMAD3, которые и опосредуют транскрипционные изменения, вносимые TGFβ.

Ранее уже было показано, что ингибирование TGFβ-сигналинга замедляет рост опухолей молочной железы у мышей. В новой работе ученые использовали галунисертиб (молекулярный ингибитор TGFBR1), чтобы проверить, сможет ли подавление TGFβ-сигналинга предотвратить развитие опухолей у крыс, склонных к РМЖ, а также у животных, подвергнутых воздействию мутагена нитрозометилмочевины (NMU).

Крысам в возрасте 4–5 недель давали ингибитор TGFBR1 (TGFBRi) в течение десяти дней, затем анализировали молочные железы на 0, 7, 14 и 196 день после окончания курса. Животные хорошо переносили терапию; эффективность ингибирования подтвердили по уровню фосфорилированного SMAD3. TGFBRi временно снижал количество эпителиальных клеток молочной железы. Этот результат был показан только на инбредных крысах ACI, но не на Спрег-Доули, вероятно, из-за больших индивидуальных различий последних. Анализ основных органов и уровней гормонов не показал отклонений.

Далее TGFBRi давали крысам ACI во взрослом возрасте. Доля пролифелирующих эпителиальных клеток молочной железы рожавших и нерожавших крыс была ниже в группе, получавшей TGFBRi. В то же время у нерожавших животных возросла доля клеток, проходящих через апоптоз.

Авторы проверили, какой эффект оказывает TGFBRi на крыс Спрег-Доули, у которых вызывали опухолеобразование NMU. В группе, получавшей TGFBRi, у животных было значительно меньше опухолей. Но те опухоли, которые образовывались, не отличались в двух группах.

После этого опухолеобразование вызывали в крыс ACI с помощью эстрадиола. Пятинедельным крысам давали TGFBRi в течение 21 дня, после чего имплантировали пеллеты с эстрадиолом. У крыс этой линии под действием гормона образуются ER+ опухоли молочной железы. В результате воздействия TGFBRi опухоли у животных образовывались реже, а если образовывались, то их было меньше. Опухоли также не отличались по результатам гистологического и молекулярного анализов.

Исследователи секвенировали РНК эпителиальных клеток молочной железы крыс, получавших TGFBRi. Изменения в транскиптоме соответствовали ингибированию TGFβ-сигналинга. Даже кратковременное ингибирование TGFβ давало долгосрочный эффект на фенотип эпителия молочной железы.

Авторы проанализировали РНК единичных клеток молочной железы и РНК секреторных базальных клеток, которые ассоциированы с риском развития РМЖ. Сигнатуры последних изучили также на образцах тканей рожавших и нерожавших женщин с различным мутационным статусом BRCA1/2. Сигнатур было больше у женщин с более высоким риском развития РМЖ.

Исследователи изучили биологические функции секреторных базальных клеток на крысах. Они продемонстрировали центральную роль этих клеток в развитии эпителия молочных желез.

На органоидах, полученных из клеток крыс, авторы показали, что TGFBRi индуцирует изменения в клетках, которые делают их менее склонными к пролиферации даже после завершения воздействия.

Таким образом, в новом доклиническом исследование ученые получили подтверждение, что риск развития РМЖ можно снизить, ингибируя TGFβ-сигналинг. Такое воздействие имеет долговременный эффект на эпителий молочной железы. Исследователи также идентифицировали потенциально полезные биомаркеры для определения риска развития РМЖ.

Метастатическое распространение рака молочной железы ускоряется во время сна