Ингибирование тирозинкиназы Брутона снимает воспаление при тяжелом протекании COVID-19

У больных, инфицированных SARS-CoV-2, может развиться угрожающее жизни гипервоспалительное состояние, известное как цитокиновый шторм, приводящее к поражению легких и развитию острого респираторного дистресс-синдрома.

Тирозинкиназа Брутона (Bruton tyrosine kinase, BTK) — это белок, регулирующий сигналинг и активацию макрофагов. Ранее на мышиной модели гриппа было показано, что ингибирование BTK снижает уровень медиаторов воспаления и предотвращает поражение легочной ткани. Ученые из Национального института онкологии (США) с коллабораторами предположили, что именно разбалансированный BTK-зависимый сигналинг макрофагов играет ключевую роль в развитии избыточного воспалительного ответа и осложнений на легкие при инфекции SARS-CoV-2. Соответственно, прием ингибиторов BTK должен улучшать состояние пациентов с тяжелой формой COVID-19.

Для нового исследования был выбран препарат акалабрутиниб — высокоспецифичный ковалентный ингибитор BTK, одобренный в США для терапии лимфоидных злокачественных новообразований. Для тестирования препарата ученые отобрали 19 пациентов с подтвержденной коронавирусной инфекцией и такими проявлениями, как тяжелая гипоксия, признаки воспаления (повышенные уровни C-реактивного белка и/или ферритина) и/или тяжелая лимфопения. 11 пациентов получали неинвазивную кислородную терапию, 8 находились на инвазивной механической вентиляции легких.

Пациенты из группы кислородной терапии принимали 100 мг акалабрутиниба дважды в день в течение 10 дней. На момент сбора первичных данных восемь участников этой группы уже не нуждались в кислородной поддержке и были выписаны. Группа инвазивной вентиляции получала препарат по той же схеме в течение 14 дней. В этой группе четыре из восьми пациентов были сняты с ИВЛ, двое из них выписаны. Два пациента с дисфункцией главных органов погибли. Через месяц после окончания наблюдения ученые провели итоговую оценку состояния участников. К этому моменту девять пациентов из группы кислородной терапии были выписаны и чувствовали себя хорошо, один оставался в больнице и один умер. Из группы инвазивной вентиляции трое выписались, один был снят с ИВЛ и направлен на реабилитацию и четверо погибли. В целом, у 12 пациентов восстановилось нормальное снабжение крови кислородом и ни у одного из них не возникло рецидива после прекращения приема акалабрутиниба.

Во время наблюдения ученые отслеживали маркеры воспаления в крови пациентов: на фоне лечения у большинства участников наблюдалось снижение концентраций C-реактивного белка и IL-6. У пациентов с лимфопенией повышалось количество лимфоцитов. Нормализация этих показателей коррелировала с увеличением эффективности потребления кислорода. Серьезных побочных эффектов от приема акалабрутиниба не наблюдалось.

Ученые также проверили степень активации BTK, измеряя уровень аутофосфорилирования остатка Y223, у пациентов с тяжелой формой COVID-19 по сравнению с неинфицированными индивидами. Для этого они использовали образцы крови от трех больных, не участвовавших в исследовании акалабрутиниба, и пяти здоровых доноров. У пациентов с тяжелой коронавирусной инфекцией наблюдалась повышенная активация BTK в моноцитах, несущих рецептор CD14 (ключевую молекулу активации клеток врожденного иммунитета) и увеличение числа CD14+ моноцитов, экспрессирующих IL-6. При этом в B-клетках инфицированных индивидов не наблюдалось ни фосфорилирования BTK, ни продукции IL-6, что говорит о том, что фермент специфически активируется в моноцитах.

Таким образом, ученые показали, что ингибирование BTK может давать клинические улучшения благодаря таргетному воздействию на патологическую активацию моноцитов/макрофагов и ослаблению цитокинового шторма. Результаты работы использовались для дизайна рандомизированного контролируемого клинического исследования акалабрутиниба, спонсируемого AstraZeneca. В ходе исследования будут протестированы безопасность и эффективность препарата для пациентов с тяжелой формой COVID-19.