Ингибитор JAK смягчает проявление аутоиммунных и воспалительных заболеваний при синдроме Дауна

Причина развития синдрома Дауна — трисомия 21-й хромосомы (T21). У людей с синдромом Дауна наблюдается характерный клинический профиль: задержки в развитии, замедленный рост, когнитивные нарушения, повышенный риск лейкемии, расстройств аутистического спектра, эпилепсии и болезни Альцгеймера. У них также отмечается дерегуляция иммунной системы, которая иногда проявляется в серьезных осложнениях респираторных вирусных инфекций, аутоиммунных заболеваниях щитовидной железы, целиакии, атопическом дерматите, очаговой алопеции, гнойном гидрадените, витилиго и псориазе. Однако основные механизмы дерегуляции иммунной системы и подходы к лечению у людей с синдромом Дауна изучены плохо.

Ранние исследования показали, что T21 вызывает постоянную активацию интерферонового (IFN) ответа в различных типах клеток, в том числе иммунных. Это приводит к гиперчувствительности при стимуляции IFN и к гиперактивации сигнального пути JAK/STAT. У людей с синдромом Дауна активация IFN-сигналинга повышает уровни десятков провоспалительных цитокинов в крови. Одна из причин заключается в том, что четыре из шести рецепторов IFN (IFNR) закодированы на 21-й хромосоме. У мышиной модели синдрома Дауна нормализация числа копий генов IFNR устраняет некоторые фенотипические проявления синдрома, включая летальную иммунную гиперчувствительность, врожденные пороки сердца, когнитивные нарушения и краниофациальные аномалии. Ингибирование JAK также спасает мышей с летальной иммунной гиперчувствительностью, а при пренатальном воздействии предотвращает развитие врожденных пороков сердца.

В новом исследовании авторы из США провели подробный анализ иммунного состояния у пациентов с синдромом Дауна. Они продемонстрировали, что T21 ремоделирует иммунную систему, и это приводит к аутоиммунному ответу и гиперцитокинемии. Кроме того, ингибирование JAK улучшает несколько аутоиммунных и воспалительных кожных состояний при синдроме Дауна, нормализует интерфероновые показатели, снижает уровни некоторых цитокинов (например, TNF-α и IL-6) и патогенных аутоантител (например, анти-тиреоидной пероксидазы).

Ученые проанализировали данные 441 участника с синдромом Дауна в возрасте от 6 месяцев до 57 лет, включенного в исследование Human Trisome Project. У них чаще всего встречались аутоиммунные заболевания щитовидной железы и аутоиммунные и воспалительные кожные заболевания. Также часто наблюдалась целиакия. Аутоиммунные заболевания у людей с синдромом Дауна обычно диагностируют довольно рано, риск одинаково высок у мужчин и у женщин, в отличие от общей популяции, где риск увеличивается с возрастом и изначально выше у женщин.

Авторы выявили значительные изменения во всех основных миелоидных и лимфоидных субпопуляциях иммунных клеток, включая увеличение числа базофилов и уменьшение числа эозинофилов и В-клеток. Интересно, что изменения в иммунной системе наблюдались независимо от наличия клинических диагнозов или аутоантител.

Ученые подтвердили наличие у пациентов значительной гиперцитокинемии с существенным повышением уровней белков острой фазы (CRP, SAA, IL1RA), провоспалительных цитокинов (TSLP, IL-17C, IL-22, IL-17D, IL-9, IL-6, TNF-α) и хемокинов (IP-10, MIP-3a, MIP-1a, MCP-1, MCP-4, Eotaxin), а также факторов роста, связанных с воспалением и заживлением ран (FGF, PlGF, VEGF-A).

Ряд исследований подтверждают гипотезу о том, что гиперактивность IFN и сигналинг JAK/STAT — ключевые драйверы дерегуляции иммунной системы при синдроме Дауна. Авторы начали клиническое испытание для оценки безопасности и эффективности ингибитора JAK тофацитиниба (Xeljanz, Pfizer) при синдроме Дауна, используя умеренные и тяжелые аутоиммунные и воспалительные кожные состояния в качестве критерия отбора. Тофацитиниб хорошо переносился и не вызывал серьезных побочных эффектов. Было показано, что тофацитиниб облегчает течение различных аутоиммунных и воспалительных кожных заболеваний при синдроме Дауна, особенно заметно было улучшение при алопеции и псориазе. Таким образом, ингибирование JAK может приносить терапевтическую пользу при нескольких аутоиммунных/воспалительных кожных заболеваниях, более распространенных при синдроме Дауна. Более того, препарат подавлял IFN-сигналинг, снижал уровни патогенных цитокинов и аутоантител, но только до нормального уровня, а не ниже.

Новое исследование продемонстрировало, что Т21 вызывает ремоделирование иммунной системы, а ингибирование сигнального пути JAK/STAT может облегчить течение аутоиммунных и воспалительных заболеваний у пациентов с синдромом Дауна. По мнению авторов, их клиническое испытание открывает новые пути использования ингибиторов JAK для лечения аутоиммунных заболеваний.

Credit: Linda Crnic Institute for Down Syndrome | Пресс-релиз

Впервые найдены останки древнего человека с синдромом Эдвардса