Ингибитор протеинкиназ предотвращает выработку аденозина при раке
Аденозин в окружении опухоли подавляет иммунный ответ, способствует пролиферации рака и метастазированию. Исследователи из Германии и Канады провели скрининг 50 известных ингибиторов протеинкиназ в поисках препарата, который мог бы ингибировать эктонуклеотидазу CD39, катализирующую первый этап выработки аденозина. В результате авторы выбрали церитиниб, эффективность которого продемонстрировали на клеточной линии тройного негативного рака молочной железы.
Один из важных механизмов, позволяющих опухоли избегать иммунный ответ, — это выделение в окружающую среду аденозина. Он действует как мощный супрессор на иммунные клетки, взаимодействуя с рецепторами A2A и A2B на их поверхности. Выработка аденозина в опухолевых клетках обеспечивается эктонуклеотидазой CD39 (эктонуклеозид-трифосфат-дифосфогидролазой 1), которая превращает АТФ в АМФ, и эктонуклеотидазой CD73а, которая превращает АМФ далее в аденозин. Эти ферменты активируются при гипоксии; в норме их активация защищает от ишемии и чрезмерного воспаления, но опухолевые клетки используют этот механизм для стимуляции ангиогенеза, пролиферации клеток в опухоли и метастазирования. По мнению ученых, ингибирование CD39 — перспективный метод терапии опухолей. Однако до сих пор не было найдено подходящих молекул-ингибиторов.
В новом исследовании ученые из Германии и Канады решили подойти к поиску ингибиторов для CD39 с другой стороны: они провели скрининг одобренных к применению в клинике конкурентных ингибиторов протеинкиназ. Большинство таких ингибиторов конкурируют за центр связывания с косубстратом АТФ на поверхности протеинкиназ, а значит, могут конкурировать с таким же центром связывания с АТФ на поверхности CD39. Исследователи собрали библиотеку из 50 конкурентных ингибиторов протеинкиназ и проверили, какие из них применимы к CD39.
В результате скрининга авторы выбрали один эффективный препарат — церитиниб. Он применяется для терапии ALK-положительного метастатического немелкоклеточного рака легких. Исследователи обнаружили, что этот препарат — неконкурентый аллостерический ингибитор CD39. Это большое преимущество, так как ингибирование достигается независимо от повышения концентрации внеклеточного АТФ.
Дальнейшее изучение ингибирования изоферментов CD39 и других энзимов, таких как CD73, показало, что церитиниб избирательно эффективен к ферментам семейства NTPDase (к которому относится CD39) и не ингибирует другие белки.
Изучение эффекта церитиниба на нативных иммунных клетках и на опухолевых клетках также показало его эффективность. Препарат ингибирует дефосфорилирование АТФ в препаратах мембран опухолевых клеток человека и у мононуклеарных клеток периферической крови. Значительный эффект был также обнаружен в опытах с клеточной линией тройного негативного рака молочной железы, которая обычно очень плохо отвечает на терапию.
Исследователи считают, что дальнейшая модификация церитинаба, которая сделает его специфичным только к ферменту CD39, позволит использовать препарат в качестве более эффективной терапии онкологических заболеваний.
Источник:
Schäkel L., et al. Protein kinase inhibitor ceritinib blocks ectonucleotidase CD39 – a promising target for cancer immunotherapy. // Journal for ImmunoTherapy of Cancer 2022;10:e004660, published August 18, 2022. DOI: 10.1136/ jitc-2022-004660