Ингибиторы MDM2 активируют противоопухолевый иммунный ответ

Белки MDM2 и MDMX — это E3-убиквитинлигазы, основные негативные регуляторы p53, транскрипционного фактора, предотвращающего развитие опухолей. Подавление активности MDM2 и MDMX приводит к реактивации белка p53, поэтому малые молекулы — ингибиторы этих белков активно тестируют в качестве противораковой терапии. Ученые из Каролинского университета (Швеция) и компании Aileron Therapeutics (США) показали, что активация p53 ингибиторами MDM2 возбуждает противоопухолевый иммунный ответ.

Белок p53 также известен как негативный регулятор мобильных генетических элементов. Неожиданно, активация p53 приводила к повышению экспрессии генов эндогенных ретровирусов и уровня двуцепочечных РНК (дцРНК) в нескольких опухолевых клеточных линиях.

Анализ данных секвенирования РНК показал, что при активации p53 снижается транскрипции гена, кодирующего гистоновую деметилазу LSD1, которая подавляет экспрессию генов эндогенных ретровирусов. Понижение экспрессии LSD1 наблюдалось и на уровне белка. Аналогичным образом было показано снижение уровня экспрессии ДНК-метилтрансферазы DNMT1 на уровне мРНК и белка при активации p53. Известно, что подавление экспрессии DNMT1 приводит к активации эндогенных ретровирусов и повышению уровня дцРНК.

Эктопическая экспрессия LSD1 или DNMT1 предотвращала индукцию экспрессии генов эндогенных ретровирусов, вызванную активацией p53. Таким образом, авторы подтвердили, что активация эндогенных ретровирусов ингибиторами MDM2 связана с p53-зависимым подавлением LSD1 и DNMT1. Ученые также показали, что подавление LSD1 приводило к снижению экспрессии генов комплекса RISC, который процессирует дцРНК в клетке.

Авторы исследования продемонстрировали, что накопление дцРНК активирует интерфероновый ответ. Процессинг и презентация антигенов — одно из звеньев интерферонового сигнального пути. Ингибирование MDM2 повышало уровень экспрессии генов, связанных с процессингом и презентацией. По мнению авторов, это приводило к вирусной мимикрии — явлению, при котором раковые клетки ведут себя так, как будто они инфицированы.

Результаты, полученные на клеточных линиях, подтвердили in vivo. Для этого использовали мышиную модель меланомы. Также проанализировали результаты биопсии двух пациентов с меланомой, которые участвовали в клинических испытаниях ингибитора MDM2. Ученые показали, что фармакологическая активация p53 приводит к привлечению иммунных клеток к опухоли и к активации противоопухолевого иммунного ответа.