Ингибиторы синтеза компонентов мембраны как противовирусные средства широкого спектра действия

Пандемия COVID-19 резко повысила интерес к противовирусным препаратам широкого спектра действия. Препарат, подавляющий размножение различных вирусов, может оказаться эффективным и против нового коронавируса. В число таких препаратов входят те, которые нацелены на мишени хозяина, используемые многими вирусами; эти мишени не так изменчивы, как компоненты самих вирусов. Сотрудники Израильского института биологических исследований попытались определить, могут ли стать новой мишенью антивирусных препаратов синтез гликосфинголипидов — биологически активных компонентов клеточных мембран.

Вирусы полностью зависимы от внутренних механизмов клетки-хозяина, а чтобы попасть в клетку, они должны преодолеть мембрану, поэтому динамика мембранных компонентов существенно влияет на выживание вируса. Гликосфинголипиды, в частности, отвечают за вертикальную и горизонтальную сегрегацию рецепторов в мембране, необходимых вирусу для проникновения, а метаболиты этих веществ обеспечивают работу сигнальных путей и участвуют в регуляции ответа на инфекцию. Показано, что их уровни возрастают при вирусной инфекции.

Авторы исследования, опубликованного в виде препринта на BioRxiv, изучили антивирусный эффект двух специфических ингибиторов глюкозилцерамидсинтазы (ГЦС) — фермента, который производит сфинголипиды. В испытаниях приняли участие два препарата: Genz-123346, аналог элиглустата, одобренного Управлением по контролю качества продуктов и медикаментов США (FDA), и GENZ-667161, аналог венглустата, находящийся на третьей стадии клинических испытаний. Эпиглустат и венглустат предназначены для лечения редких наследственных заболеваний, связанных с нарушением функции лизосом, таких как болезнь Гоше.

Оказалось, что оба эти препарата блокируют репликацию четырех оболочечных вирусов с различными механизмами проникновения в клетку, которые поражают разные органы и принадлежат к различным таксономическим группам. В их число вошел и SARS-CoV-2, а кроме него, препараты смогли остановить вирус гриппа А, нейроинвазивный вирус Синдбис и вирус лихорадки Западного Нила. Эксперименты проводили в культуре клеток, однако ингибиторы глюкозилцерамид-синтазы также значительно увеличивают выживаемость мышей, зараженных нейроинвазивным вирусом Синдбис.

Результаты этого исследования указывают на эффективность ингибиторов ГЦС как противовирусных средств широкого спектра, хотя механизм их действия пока неясен. Указанным препаратам все еще необходимо пройти преклинические и клинические исследования, но их аналоги, одобренные регулирующими органами, могут использоваться для терапии COVID-19 уже сейчас. Возможно, при совместном использовании они повысят эффективность препаратов, таргетирующих белки вируса, отмечают авторы.