Интерфероны увеличивают выработку белка ACE2 — рецептора для коронавируса

Международная группа ученых получила новую информацию о том, в каких клетках вырабатываются белки, необходимые новому коронавирусу SARS-CoV-2 для инфекции, и подтвердила экспериментально, что интерфероны повышают экспрессию рецептора ACE2, с которым связывается этот вирус. Возможно, это означает, что нормальный ответ на инфекцию облегчает коронавирусу проникновение в клетку.

Изображение:

Интерферон-альфа-2A

Credit:

MMDB | Nucleic Acids Res. 2014 DOI: 10.1093/nar/gkt1208.

SARS-CoV-2, как и SARS-CoV, вызывающий атипичную пневмонию, используют ангиотензинпревращающий фермент 2 (ACE2), как рецептор для проникновения в клетки человека. Инфекции способствуют клеточные протеазы — трансмембранная сериновая протеаза TMPRSS2, сериновая протеаза фурин и рН-чувствительная эндосомная протеаза СTSL. Протеазы процессируют (разрезают) S-белок, который связывается с ACE-2. Множество исследователей по всему миру изучают, как, когда и в клетках каких тканей экспрессируются эти белки (подробнее на PCR.news).

Авторы другого исследования, опубликованного в виде препринта на сайте Cell, тоже выясняли, какие клетки дыхательной и кишечной ткани экспрессируют одновременно ACE2 и TMPRSS2, и также использовали РНК секвенирование единичных клеток, которое позволяет определить, какие гены активны в той или иной клетке в данный момент. Процент таких клеток оказался небольшим (3,8% клеток с совместной экспрессией АСЕ2 и TMPRSS2 и 6,7% с экспрессией АСЕ2). Больше всего их среди бокаловидных и реснитчатых клеток дыхательного эпителия, пневмоцитов II типа в легких и энтероцитов кишечника. Сходная картина наблюдалась у нечеловекообразных обезьян.

Обязательно ли ACE2 и TMPRSS2 должны находиться на одной клетке, чтобы она была поражена вирусом, или расщеплять рецептор могут протеазы, находящиеся в растворе, либо какая-то другая клеточная протеаза, — эти вопросы еще изучаются, отмечают авторы. Однако, поскольку время существования S-белка в организме ограничено, локализация этих белков на одной клетке может иметь большое значение.

Другое весьма значимое открытие авторов работы состоит в том, что активность гена ACE2 стимулируется интерферонами. Авторы показали в эксперименте in vitro, что интерфероны I типа и в меньшей степени II типа активируют синтез ACE2 в базальных клетках верхних дыхательных путей, потенциально создавая новые порталы для проникновения вируса. Что немаловажно, интерфероны входят в некоторые схемы лечения COVID-19, как стимуляторы иммунитета

При вирусных инфекциях, например, гриппе, в клетках верхних дыхательных путей тоже повышается экспрессия гена АСЕ2, что, вероятно, объясняется выработкой интерферонов. (Это авторы также проверили экспериментально, исследовав клетки в назальных смывах инфицированных и неинфицированных людей.)

«ACE2 также имеет решающее значение для защиты человека во время различных повреждений легких, — отмечает Хосе Ордовас-Монтаньес из Бостонской детской больницы, один из ведущих авторов работы. — Когда его становится больше, обычно это продуктивный ответ. Но поскольку вирус использует его как мишень, мы предлагаем гипотезу, что вирус может эксплуатировать нормальный защитный ответ. (…) Возможно, что у некоторых пациентов в зависимости от времени или дозы интерферон может сдержать вирус, в то время как у других интерферон способствует инфекции».

Полученные результаты могут вызвать ряд новых исследований в отношении ингибиторов ангиотензинпревращающих ферментов. Сейчас такие препараты используются для лечения гипертонии, которая, как известно, повышает вероятность более тяжелой формы COVID-19. Роль ACE-ингибиторов в развитии коронавирусной инфекции активно обсуждается.

У некоторых тяжелых больных COVID-19 развивается цитокиновый шторм — резкая, потенциально летальная реакция иммунной системы. «Возможно, наблюдаемый цитокиновый шторм вызван тем, что интерферон не смог ограничить распространение вируса, поэтому легкие начинают звать на помощь. Именно это мы сейчас и пытаемся понять», -—поясняет Хосе Ордовас-Монтаньес.

«Это были невероятные коллективные усилия — не только в Бостоне, но и вместе с коллегами по всему миру, которые поделились своими неопубликованными данными, чтобы сделать потенциально полезную информацию доступной как можно быстрее», —-отметил Алекс Шалек, из Массачусетского технологического института, второй ведущий автор.

Источники

Carly G. K. Ziegler, et al. // SARS-CoV-2 receptor ACE2 is an interferon-stimulated gene in human airway epithelial cells and is detected in specific cell subsets across tissues // Cell, 2020, DOI: 10.1016/j.cell.2020.04.035

Цитаты по пресс-релизу

Добавить в избранное

Вам будет интересно