Интерлейкин-2 стимулирует противоопухолевый иммунитет, активируя дендритные клетки

Группа швейцарских ученых показала, что интерлейкин-2 влияет на пролиферацию дендритных клеток и дифференциацию их предшественников, стимулируя производство соответствующих цитокинов лимфоидными клетками. Повышенная инфильтрация опухоли дендритными клетками под воздействием интерлейкина-2 улучшает презентацию антигена и делает опухоль более чувствительной к ингибированию иммунных контрольных точек.

Credit:
molekuul | 123rf.com

Инфильтрация опухоли дендритными клетками (DC) коррелирует с эффективностью противоопухолевого иммунитета и улучшает ответ на терапевтическую блокаду PD-1. Швейцарские исследователи выяснили, что интерлейкин-2 (IL-2) опосредует образование DC, и именно увеличение количества DC стимулирует противораковый иммунитет.

Известно, что инфильтрации DC в опухоли способствуют естественные киллеры (NK), в регуляции которых участвует IL-2. Этот интерлейкин также стимулирует врожденные лимфоидные, T-, NKT- и B-клетки, однако до сих пор не было сообщений о том, что IL-2 влияет на гомеостаз DC. В новой работе ученые обнаружили, что введение IL-2 заметно увеличивает количество DC у мышей и людей.

Было показано, что короткий курс из трех инъекций рекомбинантного человеческого IL-2 увеличивает общее количество миелоидных дендритных клеток (cDC) в селезенке взрослых мышей дикого типа. Это увеличение было обусловлено активной пролиферацией cDC. Чтобы оценить, был ли этот эффект обусловлен связыванием IL-2 с клетками, экспрессирующими субъединицы рецептора IL-2R (CD25 и CD122), ученые использовали антительные комплексы, блокирующие взаимодействие IL-2 с одной из субъединиц. Эти комплексы также вызывали пролиферацию дендритных клеток в селезенке мышей дикого типа. При этом введение IL-2 мышам с нокаутом IL-2R не имело эффекта. Таким образом ученые исключили влияние механизмов, не опосредованных IL-2. Помимо увеличения популяции cDC в селезенке, IL-2 увеличивал и их количество в лимфатических узлах мышей.

С помощью РНК-секвенирования исследователи сравнили зрелые дендритные клетки мышей из групп IL-2 и контрольной, не получающей интерлейкин, и обнаружили, что введение IL-2 увеличивает количество активных генов, связанных с пролиферацией клеток (репликацией ДНК, клеточным делением, сборкой нуклеосом и т. д.). Кроме того, в клетках мышей из группы IL-2 были более активны гены, связанные с системой комплемента (Cfb, C3, C1qc, C4b), цитотоксичностью (Gzmb и Gzma) и интегрином (Itgae).

Результаты экспериментов согласуются с данными, полученными в ходе клинических испытаний рекомбинантного человеческого IL-2 (препарат алдеслейкин; NCT 03312335 и другие). У пациентов, получавших алдеслейкин, наблюдалась улучшенная пролиферация cDC, T-лимфоцитов и естественных киллеров.

Далее ученые показали, что IL-2 не только улучшает пролиферацию зрелых cDC, но и ускоряет дифференциацию их предшественников. Однако анализ экспрессии мРНК и специфичное окрашивание поверхностных белков показали, что как у зрелых cDC, так и у клеток-предшественников рецептор IL-2R отсутствует.

В поисках агентов, способных вызвать активацию дендритных клеток, опосредованную IL-2, ученые остановились на цитокинах FLT3L и CSF2. Эти цитокины необходимы для развития и выживания cDC. У мышей с нокаутом Flt3l−/− или Csf2−/− уровень дендритных клеток в селезенке снижен примерно в 2,5 раза по сравнению с мышами дикого типа. Тем не менее, введение IL-2 нокаутным мышам увеличивало количество cDC в 4 раза. Авторы установили, что при дефиците FLT3L и CSF2 увеличение количества cDC под воздействием IL-2 опосредовано цитокином TNF. Дальнейшие эксперименты показали, что IL-2 стимулирует производство цитокинов FLT3L, CSF2 и TNF лимфоидными клетками, несущими IL-2R, и это, в свою очередь, приводит к экспансии и пролиферации cDC.

Наконец, в экспериментах на мышах с меланомой ученые подтвердили, что IL-2 способствует инфильтрации опухоли дендритными клетками, а это улучшает презентацию антигена и активацию CD8+ T-лимфоцитов. Анализ Атласа раковых геномов (TCGA) показал, что для пациентов с улучшенной выживаемостью характерна повышенная экспрессия IL-2 и IL-2-индуцируемых генов.

Авторы считают, что полученные результаты дают ключ к разработке комбинаторных подходов к иммунотерапии рака, в которых действие IL-2 будет направлено на повышение иммуногенности опухоли и улучшение ее ответа на ингибирование контрольных точек.

Источник

Raeber M.E., et al. // Interleukin-2 signals converge in a lymphoid–dendritic cell pathway that promotes anticancer immunity. // Science Translational Medicine 16 Sep 2020: Vol. 12, Issue 561, eaba5464; DOI: 10.1126/scitranslmed.aba5464

Добавить в избранное

Вам будет интересно