История курения влияет на иммунный ответ при раке легкого

Адаптивная иммунная система защищает организм от опухолеобразования, элиминируя раковые клетки. Одновременно она оказывает на рак селективное давление, побуждая его избегать действия иммунитета. Тканевые резидентные Т-клетки памяти (TRM) обеспечивают быстрое действие на тканеспецифические инфекции, но неизвестно, участвуют ли они в иммуногенности опухоли и рекрутировании иммунных клеток.

Для изучения данного вопроса австралийские ученые исследовали нормальные ткани и первичные опухоли у больных немелкоклеточным раком легких (НМРЛ). Анализируемые образцы были разделены на две группы: NS — полученные от пациентов, которые никогда не курили, и ES — полученные от нынешних и бывших курильщиков.

Ранее было показано, что пациенты из NS группы плохо отвечают на терапию ингибиторами контрольных точек иммунитета по сравнению с группой ES. Это связывают с меньшей мутационной нагрузкой и низким уровнем экспрессии PD-L1. Раковые клетки с более высоким TMB продуцируют больше неоантигенов — пептидов, которые потенциально могут быть представлены и распознаны Т-клетками. Авторы предположили, что количество TRM и их активационный статус перед опухолеобразованием может также влиять на эволюцию опухоли и на ответ на лечение. Большое количество TRM-подобных клеток в опухоли ранее связывали с лучшим прогнозом при солидных опухолях, в том числе НМРЛ, и хорошим ответом на иммунотерапию. С помощью масс-цитометрии исследователи обнаружили в легочной ткани куривших людей усиленный иммунонадзор TRM, а в группе некурящих больных была выявлена низкая степень активации CD8+ Т-клеток.

Сначала авторы установили, что в нормальных тканях легких курильщиков встречается больше CD8+ TRM-подобных клеток. Также была больше доля B-клеток, но других отличий в клеточном составе выявлено не было. В группе ES TRM имели активированный фенотип.

Из-за меньшей степени активации TRM-подобных клеток у NS авторы захотели изучить их фенотип в ходе развития опухоли. Для этого они проанализировали удаленные первичные опухоли легких стадии I-IIIа и биопсийный материал первичных опухолей стадий IIIb-IV. По сравнению с нормальными тканями резидентных Treg клеток было больше в любых опухолевых тканях, у ES и у NS. У NS на ранних стадиях было больше CD8+ TRM-подобных клеток по сравнению с нормальной тканью, в опухолях поздних стадий их количество не изменялось. Интересно, что у ES активность CD4+ и CD8+ TRM-подобных клеток нарастала от нормальной ткани к ранней стадии и затем к поздней стадии рака. В то же время TRM-подобные клетки у NS активировались только на поздних стадиях заболевания.

Также исследователи обнаружили, что ранний иммунонадзор оказывает селективное давление на механизмы ускользания от иммунного ответа. Это имеет значение для лечения пациентов ингибиторами контрольных точек иммунитета.

«У курильщиков нужно сделать опухоли видимыми для иммунной системы, чтобы иммунотерапия была эффективной, тогда как у некурящих пациентов нужно активировать бездействующую иммунную систему, чтобы она могла бороться с опухолью», — говорит одна из участниц исследовательской группы, Мари-Лис Асселин-Лабат, доцент из Мельбурнского университета.

IRE1α сигналинг подавляет иммунитет при раке легкого