Изменения микробиома кишечника могут провоцировать развитие ревматоидного артрита в группе риска

Ревматоидный артрит (РА) — хроническое заболевание, которое вызывает отеки, боль и скованность в суставах. Воспалительные процессы связаны с атакой иммунной системы на собственные клетки и ткани организма, то есть заболевание является аутоиммунным. Его развитию могут способствовать как генетические и эпигенетические факторы, так и особенности среды и образа жизни (например, курение), но в целом этиология РА сложна и недостаточно изучена.

Ученые из Института медицинских исследований Лидса (Великобритания) выяснили, что примерно за десять месяцев до того, как у пациента развивается клинический ревматоидный артрит, состав его кишечного микробиома становится нестабильным, а количество определенных штаммов, способствующих воспалению, повышается.

Существует гипотеза мукозального происхождения артрита, согласно которой локальное воспаление участков слизистой оболочки может вызывать более широкий иммунный ответ: активация Т-клеток приводит к продукции провоспалительных цитокинов и выработки антител В-клетками. В частности, переключение класса антител к циклическому цитруллинсодержащему пептиду (А-ЦЦП) с IgA на IgG может быть вызвано запуском системного иммунного ответа на антигены, с которыми контактирует слизистая. Это позволяет предположить, что триггерами развития РА могут быть кишечные бактерии, способствующие воспалению. На такую возможность указывают некоторые данные, в частности, ранее был показан избыток бактерий рода Prevotella при ревматоидном артрите с ранним началом. Авторы нового исследования решили проверить, предшествуют ли изменения в микробиоме кишечника развитию РА.

В исследовании приняли участие 124 пациента с риском развития ревматоидного артрита, 7 человек, у которых недавно был диагностирован РА с ранним началом, и 22 человека — здоровая контрольная группа. К группе риска относили людей с болями в суставах в предшествующие три месяца и положительным результатом теста на А-ЦЦП, но без клинических признаков РА. Во всех трех выборках пять раз в течение 15 месяцев брали образцы кала, в группе риска и группе с артритом — также образцы крови для исследования иммунного ответа.

Чтобы определить состав кишечного микробиома, из образцов стула выделяли ДНК и выполняли как секвенирование ампликона V4 рРНК, так и шотган-секвенирование метагенома. Исследователи собирали информацию о факторах риска, таких как курение и HLA-статус (определенные аллельные варианты HLA повышают восприимчивость к РА). Рационы питания были сходными во всех трех группах. 

За время исследования у 30 из 124 человек в группе риска развился ревматоидный артрит. Разнообразие микробиоты в группе риска снизилось по сравнению со здоровыми людьми — и у тех, у кого был диагностирован РА, хотя пациенты с низкими уровнями А-ЦЦП по этому показателю были близки к здоровой группе. Также снижению разнообразия способствовали некоторые известные факторы риска.

Определенный штамм превотеллы — ASV2058, скорее всего, относящийся к виду P. copri, —присутствовал в повышенном количестве в микробиомах группы риска и у больных. При этом у людей с прогрессирующим артритом в группе риска его было больше, чем у тех, у кого заболевание не развивалось. Увеличение количества ASV2058 также коррелировало с более высокими титрами А-ЦЦП и позитивностью по РА-ассоциированным аллелям HLA, но было снижено у пациентов с аномальными наивными Т-клетками. Еще один штамм, предположительно относящийся к P. copri, ASV1867, увеличивался в количестве у лиц с прогрессирующим заболеванием, при этом увеличение положительно коррелировало с титрами А-ЦЦП и количеством аномальных Т-клеток, но отрицательно— с позитивностью по аллелям HLA, связанным с предрасположенностью.

В целом с прогрессированием заболевания было ассоциировано обогащение по трем штаммам превотеллы и снижение количества пяти других. Хотя штаммы P. copri наиболее тесно связаны с клиническими факторами риска ревматоидного артрита, представители других таксонов Prevotellaceae также имеют отношение к этому заболеванию, включая Alloprevotella, Paraprevotella clara, Prevotella stercorea, Prevotellamassilia timonensis и Prevotella shahii.

Интересные результаты дало лонгитюдное исследование: у тех, кому был поставлен диагноз РА, профиль микробиома кишечника был менее стабильным уже за 10 месяцев до постановки диагноза, но сохранял стабильность в более ранний период — за 10–15 месяцев до диагноза.

Это исследование не позволяет сделать однозначные выводы о причинно-следственной связи между характеристиками микробиома и развитием РА из-за небольшого количества участников, короткого периода наблюдения и неполного соответствия между участниками из группы риска и группы контроля. Тем не менее авторы выявили характеристики микробиома, ассоциированные с повышенным риском РА, постоянные у разных индивидов и коррелирующие с традиционными факторами риска. По их мнению, следует продолжать изучение состава кишечного микробиома при РА, так как это открывает путь к профилактическим воздействиям на микробиом, замедляющим или предотвращающим развитие заболевания.

Хроническое воспаление при ревматоидном артрите связано с когнитивными нарушениями