Как гены влияют на уровни метаболитов в крови

Большая часть наших знаний о метаболизме человека основана на изучении редких наследственных болезней и экспериментах на модельных организмах. Однако с появлением высокопроизводительных технологий стало возможным исследовать метаболизм системно — напрямую в популяциях. Особенно ценной оказалась технология протонного магнитного резонанса (¹H NMR), позволяющая количественно определять сотни метаболитов в крови.

Международная группа ученых представила крупнейшее на сегодняшний день исследование, объединившее генетические, экзомные и метаболомные данные почти 450 тыс. человек. Авторы хотели построить полную генетическую карту человеческого метаболома и понять, какие гены определяют индивидуальные различия в уровнях липидов, аминокислот и других молекул.

В анализ вошли участники UK Biobank европейского, африканского и южноазиатского происхождения. У каждого человека были измерены 249 метаболических признаков с помощью ¹H NMR — от концентрации аминокислот и кетоновых тел до характеристик липопротеинов. Затем исследователи объединили результаты GWAS и ExWAS (для редких экзонных мутаций).

В результате авторы выявили почти 30 тыс. значимых связей между генетическими локусами и метаболитами, сгруппированных в 753 независимые участка генома. Более 40% из них влияли сразу на несколько метаболитов, что свидетельствует о значительной генетической плейотропии.

С помощью машинного обучения исследователи назначили вероятные эффекторные гены для 74% ассоциаций. Например, ген ELOVL6 (удлинение жирных кислот) оказался ключевым регулятором 16 характеристик липопротеинов, а CYTH1, ранее связанный с диабетом, — регулятором метаболизма липопротеинов очень низкой плотности. При анализе различий между мужчинами и женщинами было показано, что эффекты генов оказались в целом схожими (r ≈ 0,98), но все же авторы выявили более 300 участков, в которых наблюдались различия между полами.

Авторы идентифицировали 116 генов, в которых редкие и частые варианты вызывали сходные сдвиги в метаболизме. Так, семь редких вариантов с потерей функции, один вариант с приобретением функции и четыре частых варианта влияют на ген SLC13A5, регулирующий уровень цитрата, а варианты гена APOA1 меняли структуру частиц липопротеинов высокой плотности (HDL) и содержание в них холестерина.

Интересно, что были выявлены гены, влияние которых на метаболизм стало неожиданностью, включая SIDT2 и JAK2, который, помимо известных эффектов на кроветворение, оказался связан с регуляцией липидов.

В заключительном анализе авторы использовали методы колокализации и менделевской рандомизации и показали, что некоторые параметры липопротеинов (например, больший размер частиц HDL) могут снижать риск сердечно-сосудистых заболеваний независимо от уровня LDL-холестерина, открывая новые терапевтические направления.

Таким образом, исследование формирует комплексную генетическую карту человеческого метаболома, охватывающую как редкие, так и распространенные варианты, и демонстрирует, что даже в полигенных признаках можно выделить функционально значимые гены. Оно раскрывает новые кандидаты для терапии сердечно-сосудистых заболеваний и болезней обмена, такие как SIDT2, JAK2 и ANGPTL3. По мнению авторов, работа дает основу для будущих персонализированных подходов в метаболомике, и индивидуальный генетический профиль человека сможет прогнозировать риск болезней и помочь подобрать оптимальный путь коррекции обмена веществ.

Образ жизни влияет на кишечный микробиом, а микробиом — на метаболиты крови, ассоциированные с диабетом