Как летучие мыши справляются с инфекциями без чрезмерного воспаления
Международный коллектив ученых исследовал генетику устойчивости летучих мышей к вирусным инфекциям. Авторы сравнили 20 геномов летучих мышей и 95 геномов млекопитающих из других отрядов. Оказалось, что у летучих мышей и их предков наиболее сильному положительному отбору подвергались гены иммунной системы. У рукокрылых ослаблены неконтролируемые иммунные реакции. Например, убиквитинподобный белок ISG15 в виде мономера обладает противовирусным эффектом, но в виде гомодимера усиливает секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов. У некоторых летучих мышей ISG15 неспособен образовывать гомодимеры, так что воспаление не развивается.

Credit:
123rf.com
Летучие мыши (Chiroptera, рукокрылые) — естественные резервуары для многих вирусов, часть которых может пересекать межвидовые барьеры и вызывать заболевания человека. У летучих мышей обнаружены вирусы из 31 семейства, включая парамиксовирусы (вирусы Хендра, Нипах и паротита), филовирусы (вирус Марбурга и Бомбали), рабдовирусы (вирус бешенства) и коронавирусы. Последние были обнаружены у 15 из 21 семейства рукокрылых. У людей коронавирусы могут вызывать гипервоспаление, дыхательную и полиорганную недостаточность. А вот у летучих мышей коронавирусные инфекции в основном протекают бессимптомно. Это указывает на развитие у них других иммунных реакций. Воспаление при инфекции необходимо для эффективной реакции на патоген, но оно же может повреждать ткани. У летучих мышей ограничена экспрессия воспалительных цитокинов и ослаблены неконтролируемые иммунные реакции, что снижает повреждение тканей. Например, египетские крыланы при инфекции вирусом Марбурга активируют противовирусные гены, но не задействуют провоспалительные гены.
Чтобы лучше понять генетику устойчивости к болезням у летучих мышей, международный коллектив под руководством ученых из Германии провел поиск в базе данных ZOVER и проанализировал данные метагеномных исследований. Выяснилось, что 17,8% всех вирусных последовательностей, обнаруженных у летучих мышей, принадлежат коронавирусам по сравнению со всего лишь 1,4% у грызунов. Из них больше всего коронавирусов было обнаружено у представителей семейств подковоносые (Rhinolophidae) и подковогубые (Hipposideridae) — 41,6% и 31,7% соответственно. Поэтому, проводя секвенирование, исследователи сосредоточились на них, но еще получили геномы большого мышехвоста, малайского ложного вампира и ангольского складчатогуба из других семейств.
Далее ученые секвенировали 10 новых геномов рукокрылых и провели скрининг 20 геномов летучих мышей и 95 геномов млекопитающих из девяти других отрядов с помощью инструмента TOGA (Tool to infer Orthologs from Genome Alignments). У летучих мышей по сравнению с другими отрядами гены «процессов иммунной системы» подверглись наиболее значительному положительному отбору. Предковая ветвь рукокрылых имела больше иммунных генов, находящихся под положительным отбором, по сравнению с предковыми ветвями других отрядов. Для генов, которые потенциально имеют отношение к другим адаптациям летучих мышей (долголетие и эхолокация), такого уровня отбора не было обнаружено.
Чтобы проникнуть в клетку, вирусы используют рецепторы на ее поверхности. Авторы показали положительный отбор для ANPEP (рецептора, используемого коронавирусом человека 229E), кофактора SCARB1 (облегчает проникновение SARS-CoV-2) и эндосомальной протеазы CTSB (опосредует проникновение эболавирусов и реовирусов).
Также у летучих мышей под положительным отбором находятся гены нескольких регуляторов воспалительных реакций. Например, продукт гена TRIM38 у подковоносов способствует сильным ранним врожденным иммунным реакциям и подавляет воспаление на более поздних стадиях инфекции. У общего предка четырех семейств рукокрылых был утрачен ген IL36A, член суперсемейства IL-1, который стимулирует сигналинг NF-κB. Эти факторы могут способствовать предотвращению неконтролируемого воспаления во время вирусной инфекции у летучих мышей.
Далее исследователи сосредоточились на убиквитинподобном белке ISG15. При вирусных инфекциях его индуцирует интерферон IFN-I, а еще он активируется у пациентов с COVID-19. Гены нескольких белков, которые взаимодействуют с ISG15, находятся под положительным отбором у рукокрылых. Внутри клетки свободный мономер ISG15 может связывать сотни вновь синтезированных белков организма-хозяина и вируса (этот процесс называется ISG-илирование, ISGylation), помогая ограничить репликацию вируса. Вне клетки ISG15 усиливает секрецию провоспалительных цитокинов и хемокинов. Для этой функции должен образоваться гомодимер. У людей гомодимер ISG15 образуется за счет дисульфидных связей между консервативными остатками цистеина (Cys78). У подковоносых и подковогубых летучих мышей ученые обнаружили делецию в этой позиции, которая предотвращает образование стабильных гомодимеров.
Ученые сравнили противовирусную функцию ISG15 у 12 видов летучих мышей, девять из которых имели делецию в положении Cys78, а три — нет. У всех летучих мышей ISG15 подавлял репликацию коронавируса SARS-CoV-2 и, за исключением двух видов, противовирусный эффект был сильнее, чем у белка человека. Внесение мутации в консервативный концевой мотив LRGG предотвращало ISG-илирование и подавляло его противовирусную активность, так что противовирусный эффект ISG15 летучих мышей становился похожим на человеческий.
Таким образом, активность белка ISG15 против SARS-CoV-2 у летучих мышей зависит от мотива LRGG, а само ISG-илирование, вероятно, является ключевым для их устойчивости к вирусным заболеваниям. По мнению авторов, летучие мыши представляют собой модельную систему, которая способна помочь понять механизмы адаптации иммунитета, здорового старения и повышенной устойчивости к болезням.
У летучих мышей быстро эволюционируют связанные с иммунитетом и раком гены
Источник:
Ariadna E. Morales, et al. Bat genomes illuminate adaptations to viral tolerance and disease resistance. // Nature (2025). DOI: 10.1038/s41586-024-08471-0