У летучих мышей быстро эволюционируют связанные с иммунитетом и раком гены

Летучие мыши не только умеют летать, но также долго живут и редко болеют раком. Одновременно летучие мыши — важный источник зоонозных инфекций, включая вирус Марбурга и Нипах. При этом сами летучие мыши резистентны к вирусным инфекциям. Изучение этих животных может помочь ответить на многие вопросы, связанные с иммунитетом и раковыми заболеваниями.

За последние десять лет ученые секвенировали и собрали геномы по крайней мере 44 видов летучих мышей. Это позволило выявить некоторые интересные черты их иммунной системы. Так, были выявлены изменения в нескольких ключевых генах врожденной иммунной системы, включая сенсоры патогенов, интерфероны I типа и антивирусные гены. В новой работе американские ученые использовали технологию нанопорового секвенирования от Oxford Nanopore Technologies, чтобы прочитать геномы ямайского листоноса (Artibeus jamaicensis) и мезоамериканской усатой летучей мыши (Pteronotus mesoamericanus). После этого они проанализировали эти геномы, а также 13 ранее собранных геномов летучих мышей и других млекопитающих. Длинные прочтения высокого качества позволили охарактеризовать дупликации генов и их потери, а также повторы. Это особенно важно при изучении генов иммунитета.

Исследователи аннотировали 21 621 ген у A. jamaicensis и 21 269 генов у P. mesoamericanus. При этом 39,2% и 37,9% геномов A. jamaicensis и P. mesoamericanus состоят из повторов, а 0,4% каждого генома относятся к недавно активным транспозонам, включая hAT, TcMariner и piggyBac. Также были отмечены вирусные элементы, не принадлежащие ретровирусам. Все данные доступны онлайн.

Сравнив геномы летучих мышей и других млекопитающих (человека, мыши, собаки, свиньи и лошади), авторы идентифицировали 14 увеличившихся и 105 уменьшившихся генных семейств у последнего общего предка летучих мышей. Из этих 119 семейств 39 относились к иммунной системе.

Интерфероны (IFN) I типа — важный компонент врожденного иммунитета млекопитающих. Локусы IFN I типа различных видов сильно отличаются. Но в целом локус обычно велик и представлен несколькими копиями (так, у человека присутствуют 16 генов IFN, включая 13 генов IFN-α и один ген IFN-ω, которые совместно занимают 400 килобаз).

Последний общий предок летучих мышей потерял девять генов из семейства IFN I типа, причем это были гены IFN-α, но не IFN-ω. В результате доля IFN-ω значительно возросла. Это было характерно для всех проанализированных видов летучих мышей. Потенциально это может объяснить более сильный иммунный ответ на вирусы.

Активация IFN I типа стимулирует экспрессию генов ISG (IFN-stimulated genes), таких как tetherin и APOBEC3. У некоторых летучих мышей увеличилось семейство трансмембранных ISG, связанных с иммунитетом. Ранее для этого семейства уже был показан положительный отбор у летучих мышей. Эти гены кодируют противовирусные факторы широкого спектра действия, которые помогают предотвратить инфекцию еще до того, как вирус проникнет через липидный слой в клетку.

Исследователи показали, что у семейства Phyllostomidae летучих мышей сильно расширилось генное семейство PRDM9, к нему прибавилось пять генов, чего не наблюдалось ни у кого из млекопитающих. Экспрессия PRDM9 повышается при вирусной инфекции, он также определяет местонахождение сайтов рекомбинации при мейозе. Для Phyllostomidae характерно морфологическое разнообразие и хромосомные перестройки. Возможно, в этом играет роль PRDM9 и его эффект на мейоз.

У P. mesoamericanus увеличилось число копий генов, кодирующих белки теплового шока, из разных семейств. У других летучих мышей такого не наблюдалось.

Исследователи идентифицировали 468 генов, находящихся под влиянием положительного отбора у последнего общего предка летучих мышей. Это в первую очередь были гены, связанные с иммунным ответом (125 генов). В эту группу вошли гены регуляции АФК и аутофагии.

Авторы показали положительный отбор для генов, участвующих в обнаружении патогенов, таких как TLR7 и TLR8, а также TLR2. Под положительный отбор попали гены интерлейкинов, например, interleukin-6 и interleukin-15, и гены ISG, для которых также была показана дупликация.

Другая группа генов, для которой был показан положительный отбор — это гены репарации ДНК и опухолевые супрессоры. Туда входили гены ДНК-полимеразы POLA1, POLD1, POLK и POLM, а также PALB2 — компонент комплекса BRCA. Среди генов, связанных с раком, сигнал положительного отбора был сильнее всего для CDH1 и CAT. Впрочем, положительных отбор этих генов находили и у других млекопитающих.

Исследование подтвердило, что иммунная система летучих мышей полагается на специфичную для них эволюцию в репертуаре иммунных генов. Так, потеря генов IFN-α и потенциально возросшая роль IFN-ω могут быть важны для резистентности к вирусным инфекциям. А положительный отбор 46 генов, связанных с раком, может быть связан с низкой встречаемостью этого заболевания у летучих мышей. Авторы считают, что их результаты релевантны и для решения вопросов, относящихся к здоровью и долголетию человека.

Летучие мыши — резервуар зоонозных вирусов высокой вирулентности