Как терапия антителами влияет на иммунитет после вакцинации против COVID-19

Ученые из США исследовали антитела и В-клетки памяти у добровольцев, получивших моноклональные антитела против SARS-CoV-2, а затем две дозы мРНК-вакцины. Они пришли к выводу, что у пациентов развивается ингибирование иммунного ответа антителами по принципу обратной связи, а также выяснили механизмы, с помощью которых высокоаффинные антитела могут влиять на селекцию В-клеток памяти. Таким образом, лечение антителами может ингибировать одни аспекты иммунного ответа и усиливать другие.

Credit:
123rf.com

Ингибирование гуморального иммунитета антителами по принципу обратной связи было впервые обнаружено в 1909 году эпидемиологом Теобальдом Смитом. Он продемонстрировал, что избыток антител может ингибировать иммунный ответ на дифтерию у морских свинок. Последующая работа показала, что в зависимости от ситуации антитела могут как усиливать, так и ингибировать иммунный ответ. Однако то, как уже сформировавшиеся антитела влияют на развитие В-клеток памяти, изучено недостаточно хорошо.

Как правило, у вирусов бывает несколько выделяющихся участков на поверхности, которые антитела распознают и используют для прикрепления к вирусу — антигенных эпитопов. Как только организм вырабатывает достаточное количество высокоаффинных антител к одному эпитопу, иммунная система движется дальше и начинает вырабатывать антитела к другим частям вируса. Это увеличивает широту иммунного ответа, например, если вирус мутирует, и один из его эпитопов больше не может быть распознан антителами, то он все равно остается уязвимым для иммунитета, нацеленного на другие эпитопы.

Ученые из США проанализировали, каким образом ингибирование гуморального иммунитета антителами по принципу обратной связи влияет на развитие иммунного ответа у пациентов с COVID-19. Они исследовали антитела и В-клетки памяти у 18 добровольцев, получивших одну дозу высокоаффинного моноклонального антитела против SARS-CoV-2 (C144-LS и C135-LS), а затем две дозы мРНК-вакцины. Они показали, что у этих добровольцев развивались иные иммунные реакции, чем у людей, которые получили только мРНК-вакцины.

В клиническое исследование фазы 1, которое проводилось в госпитале Университета Рокфеллера с 13 января по 3 марта 2021 года, вошли 23 человека, ранее не инфицированных SARS-CoV-2. Они однократно получали дозу антител C144-LS и C135-LS в соотношении 1:1 (21 пациент) или плацебо (2 пациента). Для увеличения периода полужизни антитела были модифицированы путем введения мутаций M428L и N343S в их Fc-домены. Восемнадцать участников, получивших моноклональные антитела, далее были иммунизированы мРНК-вакциной против SARS-CoV-2. Первую и вторую дозы вакцины вводили в среднем через 82 и 103 дня после введения антитела. В контрольную группу вошел 31 случайно выбранный реципиент мРНК-вакцины, также ранее не болевший COVID-19.

У людей, получивших две дозы мРНК-вакцины от COVID-19, как правило, преобладают В-клетки памяти, которые вырабатывают антитела, нацеленные на одну из трех ключевых частей рецептор-связывающего домена (receptor binding domain, RBD) S-белка коронавируса. Их обозначают как эпитопы класса 1, 2 или 3. Ученые выяснили, что только 20% антител у добровольцев, которые получили моноклональные антитела до введения вакцины, были нацелены на один из этих трех эпитопов. Почти 80% их антител были направлены на другие эпитопы. Авторы пришли к выводу, что сработало именно ингибирование антителами по принципу обратной связи — после терапии моноклональными антителами произошла выработка антител против эпитопов классов 1, 2 или 3, а затем, после вакцинации, организм прекратил их синтез и переключился на другие эпитопы.

В-клетки памяти реципиентов моноклональных антител отличались от В-клеток людей из контрольной группы. Первые преимущественно экспрессировали низкоаффинные антитела класса IgM, которые несли небольшое количество соматических мутаций и имели измененную специфичность против RBD. Более того, только 1 из 77 протестированных антител против RBD нейтрализовали вирус. Далее авторы изучили этот механизм в экспериментах на мышах и показали, что в герминативных центрах (ГЦ), формирующихся в присутствии изучаемых антител, преобладают низкоаффинные В-клетки.

На основании результатов проделанной работы исследователи выделили два механизма, с помощью которых имеющиеся в организме высокоаффинные антитела влияют на селекцию В-клеток памяти в ГЦ. Первый реализуется за счет снижения порога активации В-клеток, что позволяет многочисленным клонам с более низким сродством участвовать в иммунном ответе. Второй действует путем прямого маскирования родственных эпитопов. Это может частично объяснить изменение целевого профиля вырабатываемых клетками памяти антител, вызванное бустерной вакцинацией. Таким образом, применение препаратов на основе моноклональных антител до вакцинации способствует формированию более разнообразного и эффективного иммунного ответа на SARS-CoV-2.

Создано универсальное нейтрализующее антитело для терапии коронавирусных инфекций

Источник:

Schaefer-Babajew D., et al. Antibody feedback regulates immune memory after SARS-CoV-2 mRNA vaccination // Nature. 2022. Published December 6, 2022. DOI: 10.1038/s41586-022-05609-w

Добавить в избранное