Какие антибиотики снижают риск развития резистентности

В настоящее время существуют две основные стратегии разработки новых антибиотиков: одновременное таргетирование множества бактериальных целей и таргетирование элементов бактериальной физиологии, которые не могут мутировать. В первом случае мутации, ведущие к резистентности, все же могут возникнуть. К тому же бактерии могут приобретать резистентность посредством различных механизмов, не связанных с мутагенезом, включая ферментативное расщепление, изменение проницаемости мембраны и активности или специфичности бактериальных эффлюксных насосов.

Во втором случае можно таргетировать не белок, а другие структуры, которые не кодируются ДНК напрямую, таким образом, чтобы возникновение резистентности препятствовало выживанию и снижало вирулентность клетки. Например, это препараты, нацеленные на бактериальные мембраны. Ученые из Венгрии проверили работоспособность этой стратегии.

Авторы сосредоточились на трех противомикробных препаратах: POL7306 прикрепляется к липополисахаридам (ЛПС) и важному белку внешней мембраны BamA; тридекаптин M152-P3 связывается в первую очередь с липидом II, тем самым блокируя синтез АТФ, а также дополнительно взаимодействует с ЛПС; SCH79797 повреждает бактериальную мембрану, напрямую активируя бактериальный канал MscL, а также препятствуя биосинтезу фолата. Их действие сравнили с препаратами, таргетирующими два внутриклеточных сайта (гепотидацин, делафлоксацин, золифлодацин и моксифлоксацин), которые селективно ингиируют ДНК-гиразу и комплекс топоизомеразы IV. А также с препаратами с единственной целью, лизирующими мембрану (полимиксин B и SPR206) и нет. Резистентность оценивали у важных патогенов человека группы ESKAPE: Escherichia coli, Klebsiella pneumoniae, Acinetobacter baumannii и Pseudomonas aeruginosa.

Методом анализа частоты спонтанной резистентности было показано, что у патогенов быстро развивалась устойчивость к контрольным антибиотикам, но не к трем экспериментальным. В среднем резистентность к экспериментальным препаратам возрастала менее чем в четыре раза, а, например, резистентность к полимиксину B у устойчивого штамма A. baumannii и к SPR206 у чувствительных штаммов E. coli и K. pneumoniae возрастала более чем в 128 раз.

Методом адаптивной лабораторной эволюции удалось добиться большей резистентности, но все равно у экспериментальных штаммов ее уровень был ниже (повышение резистентности в четыре раза против 1024 раз).

В естественных условиях возникновение резистентности часто сдерживается ее влиянием на рост и жизнеспособность бактерий. Авторы сравнили рост 385 адаптировавшихся к антибиотикам линий и их предковых штаммов. Для SCH79797 и тридекаптина M152-P3 было показано, что способность к росту отрицательно коррелировала с уровнем резистентности. То же было показано для апрамицина сульфата и эравациклина.

Исследователи сравнили механизмы резистентности для антибиотиков с одним и двумя таргетами, влияющих на мембрану. Большая часть обнаруженных мутаций была специфичной к конкретному антибиотику, у всех пяти исследованных антибиотиков не было общих мутаций. Варианты возникали в основном в генах биогенеза и регуляции бактериальной оболочки. Резистентность к одному антибиотику в общем случае не снижала чувствительность к другим.

Далее авторы оценили влияние амплификации генов на резистентность. Действительно, амплификация генов влияла на чувствительность бактерий ко многим антибиотикам, но не таргетирующих мембрану.

Дополнительно авторы проанализировали встречаемость мобильных элементов с генами резистентности к экспериментальным антибиотикам. В метагеномных библиотеках, полученных из образцов почвы, кишечника и клинических образцов, были выявлены 539 ORF, которые были связаны с резистентностью ко всем антибиотикам. При этом связанные со снижением чувствительности к экспериментальным антибиотикам ORF встречались значительно реже.

Таким образом, по мнению авторов, чтобы ограничить возникновение резистентности бактерий, новые антибиотики должны обладать двойным действием и таргетировать в том числе мембрану. Только такие антибиотики в проведенных экспериментах были связаны с повышенной чувствительностью.

ИИ выявляет антибиотикорезистентные бактерии по микрофотографиям