Каннабидиол продлевает жизнь мышам, моделирующим синдром Лея

Синдром Лея, или подострая некротизирующая энцефаломиопатия, — самое распространенное педиатрическое митохондриальное заболевание, вызванное мутациями в митохондриальных генах. Болезнь в первую очередь поражает органы и ткани, использующие больше энергии — мышцы и нервную систему. Прогрессирующее снижение нервно-мышечной функции приводит к ранней гибели. Одобренной терапии синдрома Лея пока нет, поэтому существует нужда в поиске новых лекарств. Исследователи из Испании, Франции и Бельгии опробовали каннабидиол (каннабиноид, обнаруживаемый в конопле) на мышиных моделях синдрома Лея и фибробластах пациентов и отметили значительное улучшение клеточных функций.

Причиной синдрома Лея могут стать мутации в более 75 генов, кодирующих митохондриальные белки, например, субъединицу комплекса I NDUFS4. Мыши с нокаутом Ndufs4 обладают некоторыми чертами синдрома Лея, включая проблемы с движением и дыханием, эпилептические приступы, нейровоспаление, нейродегенерацию и раннюю гибель.

Ранее было показано, что каннабиноиды помогают при некоторых нейродегенеративных расстройствах, у которых есть общие черты с митохондриальными заболеваниями, например, окислительный стресс, нейровоспаление и гибель нейронов. Также они хорошо показали себя в некоторых случаях эпилепсии и боли. Среди каннабиноидов у каннабидиола меньше побочных эффектов. Каннабидиол обладает противовоспалительной, антиоксидантной, нейропротективной и противосудорожной функциями. Он уже одобрен FDA для терапии эпилептических приступов, связанных с другими педиатрическими синдромами.

Ежедневная терапия каннабидиолом, начатая сразу после прекращения вскармливания, значительно продлевала жизнь мышам с нокаутом Ndufs4 (медиана 70 дней в группе каннабидиола и 57 дней в контрольной группе). Симптомы болезни в результате терапии проявлялись позже. Дыхание также нормализировалось.

У другой мышиной модели с нокаутом Ndufs4 только в ГАМКергических клетках не было нарушений со стороны двигательной системы, но регистрировались приступы, которые также приводили к ранней гибели. Каннабидиол быстрее метаболизируется у мышей, чем у человека, поэтому его давали мышам дважды в день еще до наступления приступов. Медиана выживаемости выросла с 64 дней у контролей до 100 дней в группе терапии. Эффект зависел от дозы.

Приступы у мышей вызывали температурой. Выживаемость под действием каннабидиола выросла с 40% до 71%. Также мышам давали каннабидиол за час до температурного воздействия. Все мыши пережили приступы. Каннабидиол снижал аномалии ЭКГ.

Для первичных митохондриальных заболеваний характерны черты аутистических расстройств. У мышей с нокаутом Ndufs4 в ГАМКергических клетках наблюдается нарушение социального поведения. Под действием каннабидиола поведение нормализуется. Также мыши с нокаутом демонстрируют повышенную тревожность или нарушенное восприятие угрозы. Под действием терапии мыши лучше проходили тесты на эти черты. На поведение здоровых мышей каннабидиол не влиял.

Каннабидиол подавлял нейровоспаление у модельных мышей, но напрямую на клеточное дыхание и сборку митохондриальных комплексов не влиял. Антагонист PPARγ нивелировал положительное действие препарата, а агонист PPARγ повторял действие каннабидиола. Экспрессия Pparg была понижена у мутантных мышей в определенных областях мозга и в фибробластах кожи пациентов с синдромом Лея и мутациями в NDUFS4 и COX15.

Фибробласты пациентов хуже пролиферируют по сравнению с фибробластами здоровых людей, но каннабидиол активировал пролиферацию, эффект снова зависел от дозы. Секвенирование РНК фибробластов пациентов (с мутациями в NDUFS4 и COX15) и контролей под действием каннабидиола или без показало, что у двух мутантных линий было много общего. Всего выявили 5361 белок-кодирующий ген, экспрессия которого различалась в мутантных и контрольных клетках. Интересно, что если на контрольные клетки воздействовать каннабидиолом, то изменится экспрессия всего пяти генов. Каннабидиол стимулировал экспрессию антиоксидантов MT1X, MT1E, MT2A и SLC3A2 и подавлял выработку активных форм кислорода.

Консорциум PsychENCODE: психиатрия на уровне единичных клеток