Картированы пептиды коронавируса, вызывающие ответ Т-киллеров

Датские ученые провели масштабное исследование иммуногенных участков белков коронавируса SARS-CoV-2, способных активировать цитотоксические Т-клетки (CD8+ Т лимфоциты, или Т-киллеры). Наиболее иммуногенными с точки зрения Т-клеточного ответа оказались белки ORF1 и ORF3, а вовсе не S-белок.

Credit:

Juan Gaertner | 123rf.com

Ученые из Дании установили, какие фрагменты белков коронавируса вызывают наиболее сильный ответ CD8+ Т-лимфоцитов. Т-клетки играют важную роль в устранении вирусных инфекций. CD8+ Т-клетки (к ним относится большая часть Т-киллеров) необходимы для удаления инфицированных клеток, тогда как CD4+ Т-клетки (Т-хелперы) поддерживают ответ CD8+ Т-клеток и опосредованное В-лимфоцитами производства антител.

Т-клетки обоих типов играют решающую роль в формировании долгосрочной защиты от SARS-CoV-2. Известно, что концентрация антител в крови переболевших со временем снижается, хотя еще не вполне понятно, как это влияет на риск повторной инфекции и какой уровень антител достаточен для защиты. С другой стороны, после атипичной пневмонии, вызванной близкородственным SARS-CoV, CD8 + Т-клетки памяти сохраняются даже спустя 11 лет.

Ранее был описан Т-клеточный ответ у пациентов, инфицированных SARS-CoV-2, а также у неинфицированных (очевидно, во втором случае он вызван кросс-реактивностью после инфекции сезонными коронавирусами, антитела против которых обнаруживают у 90% людей). Такой предсуществующий иммунитет может способствовать более легкому протеканию инфекции. Однако Т-клеточный иммунитет против COVID-19 недостаточно изучен.

CD8 + Т-клетки активируются взаимодействием между их рецептором и антигеном — фрагментом вирусного белка, который инфицированные клетки презентируют на своей поверхности, на молекулах главного комплекса гистосовместимости I (MHC-I).

Полный спектр антигенов SARS-CoV-2, активирующих Т-киллеры, еще не описан. Авторы новой работы, опубликованной в Science Immunology, использовали собственную технологию обнаружения Т-клеток, специфических к определенным антигенам. Для этого создают мультимерные комплексы, в состав которых входят ДНК-штрихкоды и молекулы MHC, несущие антигены. CD8 + Т-клетки, которые связываются с библиотекой таких мультимеров, выделяют с помощью проточной цитометрии, амплифицируют и секвенируют штрихкоды и таким образом определяют, какие антигены предпочтительно распознаются Т-клетками.

Итак, авторы картировали распознавание Т-клетками различных участков белков SARS-CoV-2. Более 2000 коронавирусных пептидов отобрали для исследования по прогнозируемой способности презентироваться на поверхности клетки. У 18 пациентов с COVID-19 удалось идентифицировали CD8 +Т-клеточные ответы на 122 эпитопа. Большинство этих эпитопов находилось в белке коронавируса ORF1, за ним следовали S и ORF3. С учетом разницы в размерах белков, самым иммуногенным оказался ORF3, вторым по иммуногенности — ORF1. Среди эпитопов выделили пять иммунодоминантных (распознаваемых Т-клетками более чем из половины образцов). До 27% всех лимфоцитов CD8 +, распознавали один и тот же эпитоп. Что интересно, ни один иммунодоминантный эпитоп не происходил из S-белка, но один происходил из нуклеокапсида (N-белка).

Т-клетки здоровых людей, не инфицированных новым коронавирусом, также распознавали пептиды SARS-CoV-2, при этом группы распознаваемых пептидов у больных и здоровых людей перекрывались. Однако у инфицированных активность Т-клеток были выше, до 27% всех CD8+ T клеток реагировали на пептиды SARS-CoV-2. Фенотипические характеристики Т-клеток, специфичных к эпитопам SARS-CoV-2, также существенно отличались у инфицированных и не болевших.

Большинство существующих или разрабатываемых вакцин против коронавируса содержит только S-белок, поскольку его рецепторсвязывающий домен RBD — основная мишень нейтрализующих антител. Гораздо меньше внимания уделяется Т-клеточному иммунитету после вакцинации, хотя он может обеспечивать длительную защиту. «Наши данные позволяют предположить, что с точки зрения Т-клеточного иммунитета в разработке вакцины очень важным может быть включение других вирусных белков, таких как ORF1 или ORF3», — отмечают авторы.

Источник

Sunil Kumar Saini, et al. // SARS-CoV-2 genome-wide T cell epitope mapping reveals immunodominance and substantial CD8+ T cell activation in COVID-19 patients. // Science Immunology  14 Apr 2021: Vol. 6, Issue 58, eabf7550. DOI: 10.1126/sciimmunol.abf7550

Добавить в избранное

Вам будет интересно