Кетодиета защищает мышей от аутоиммунного энцефаломиелита

Диета может повлиять на течение аутоиммунных заболеваний, включая рассеянный склероз, воспалительные заболевания кишечника и ревматоидный артрит, но механизм этого эффекта не до конца понятен. Кетогенная диета с высоким содержанием жира и низким содержанием углеводов улучшает течение рассеянного склероза у людей и мышей. При кетодиете происходит сдвиг метаболизма к окислению липидов, в результате повышается концентрация кетоновых телец β-гидроксибутирата (βHB) и ацетоацетат в крови. Они влияют на иммунные клетки, подавляют активацию инфламмасом, изменяют метаболизм макрофагов и способствуют нормальному функционированию T-клеток. Но еще кетодиета действует на иммунитет опосредованно, через микробиоту и микробиом кишечника. βHB обладает противомикробными свойствами и подавляет активацию иммунной системы. Не до конца понятно, как сдвиги в микробиоте кишечника влияют на течение заболеваний, особенно тех, что не связаны с кишечником. С этим вопросом попытались разобраться исследователи из США. Для этого они сосредоточились на мышиной модели аутоиммунного энцефаломиелита (EAE).

Сначала авторы проверили, что кетодиета облегчает симптомы EAE у мышей. Мышей содержали на высокожировой или на кетодиете. У последних повышалась концентрация циркулирующих в крови βHB по сравнению с мышами на высокожировой диете. Через десять дней после начала диеты исследователи индуцировали EAE. Кетодиета значительно облегчала течение заболевания. У мышей было меньше CD4+ Т-хелперных клеток, продуцирующих интерферон-γ (IFNγ) и интерлейкин-17a (IL-17a), в мозге и селезенке. Таким образом, кетодиета действует на иммунную активацию не только в желудочно-кишечном тракте, но и системно.

Дальше авторы проверили, зависит ли защитный эффект кетодиеты от микробиоты. Те же эксперименты проводили на мышах без микробиоты. Концентрация βHB в сыворотке была повышена в результате кетодиеты. Однако болезнь протекала одинаково у мышей на высокожировой и кетодиете.

Диета изменяет многие аспекты метаболизма организма-хозяина и микробиоты, которые могут повлиять на иммунную систему. Авторы сосредоточились на βHB. Мышам на высокожировой диете давали содержащие βHB кетоновые эфиры, что повышало концентрацию βHB в кишечнике и крови. Через три дня индуцировали EAE и отслеживали ее течение 21 дня. Добавка βHB защищала мышей от болезни. Мыши на высокожировой диете с добавлением кетоновых телец не отличались от мышей на кетодиете.

Авторы получили трансгенных мышей, у которых в кишечнике не вырабатывались βHB, но вырабатывались в крови. Оказалось, что выработка βHB в кишечнике необходима для проявления защитного эффекта. У трансгенных мышей было выше содержание IL-17a+ IFNγ+ Th17 клеток и IL-17a в мозге. βHB кетоновые эфиры в диете облегчали течение болезни у этих мышей. Интересно, что эффект, схожий с кетоновыми эффирами, можно получить с помощью ампициллина.

Методом секвенирования 16S рРНК авторы профилировали кишечную микробиоту мышей с EAE, которым давали высокожировую диету, высокожировую диету с кетоновыми эфирами или кетодиету в течение семи дней. Кетоновые эфиры и кетодиета вызывали схожие изменения в микробиоте. Трансплантация микробиоты от мышей, получавших кетоновые эфиры, значительно снижала тяжесть заболевания у мышей на любой диете, а трансплантация от трансгенных мышей усугубляла течение заболевания.

Авторы идентифицировали конкретные микроорганизмы, ассоциированные с защитным эффектом. Они принадлежали к родам Enterococcus, Bacteroides и Parasutterella. С уровнем IL-17a были отрицательно связаны бактерии рода Lactobacillus (теперь Ligilactobacillus). Авторы получили изолят L. murinus KD6.

Лактобациллы, такие как L. murinus, превращают триптофан в индол-3-лактат, который подавляет выработку IL-17a клетками Th17. Изолят L. murinus KD6 также синтезировал индол-3-лактат.

Мыши на высокожировой диете, получавшие L. murinus или индол-3-лактат, болели не так тяжело после индуцирования EAE. У мышей, получавших кетоновые эфиры и кетодиету, не повышалось количество L. murinus, но было выше содержание L. reuteri, тоже производящей индол-3-лактат. Но бактерии рода Lactobacillus — не единственный источник индол-3-лактата. Авторы предполагают, что βHB подавляет микробиоту, не производящую индол-3-лактат.

Повышение уровня кетонов в крови помогает восстановить менструальный цикл