Химиотерапия лейкоза может быть причиной рецидивов

Ученые из США, Германии и Китая исследовали причины возникновения рецидивирующего острого лимфобластного лейкоза, устойчивого к химиотерапии. Оказалось, что один из видов химиотерапии — лечение тиопуринами — иногда вызывает мутации генов, обеспечивающих репарацию неспаренных оснований ДНК (MMR). Вследствие этого могут возникать другие мутации, в частности, R248Q в гене TP53, которые и вызывают рецидивы, резистентные к химиотерапии.

Credit:
belchonock | 123rf.com

Для лечения острого лимфобластного лейкоза (ОЛЛ) у детей традиционно применяют химиотерапию. Но иногда заболевание рецидивирует и становится при этом резистентным. Часто при таком рецидиве обнаруживают некоторые мутации гена TP53, а наряду с ними — мутации в генах, обеспечивающих репарацию неспаренных оснований ДНК (mismatch repair, MMR). До сих пор было неясно, почему эти мутации возникают совместно, и связаны ли они с резистентностью к химиотерапии. Исследователи из США, Германии и Китая доказали, что химиотерапевтические препараты — тиопурины — действительно вызывают мутации, связанные с устойчивостью к лечению и ведущие к рецидиву.

Ученые проанализировали 1951 образец костного мозга пациентов с ОЛЛ, собранный в разные периоды лечения. Среди них было 1095 образцов первично диагностированного ОЛЛ, 675 образцов, отобранных при рецидиве, и 181 комбинированный образец, отобранный во время диагностики, ремиссии и при рецидиве.

Авторы определили мутационные сигнатуры, связанные с часто встречающейся при рецидиве мутацией R248Q в гене TP53. Инактивация системы MMR происходит во время лечения тиопуринами за счет мутаций в генах MSH2, MSH6, PMS2 или MLH1. Из-за того, что клетки лишаются способности к репарации неспаренных оснований (мисмэтчей), мутации начинают возникать в большом количестве. Так, довольно часто возникает мутация R248Q в «горячей точке» гена TP53. Она вызывает резистентность к нескольким препаратам: винкристину, даунорубицину, цитарабину. Кроме этого, инактивация MMR, вызванная тиопуринами, может также индуцировать мутации в генах CREBBP, NR3C1 и FPGS, обеспечивающие устойчивость к глюкокортикоидам и метотрексату.

На клеточных линиях ученые воспроизвели тиопурин-индуцированные мутации в гене TP53 и устойчивость к химиотерапии. Таким образом, исследователи показали, что химиотерапия может вызывать мутации, которые, в свою очередь, обеспечивают резистентность к химиотерапии.

Но исследователи подчеркнули, что преимущества лечения тиопуринами перевешивают риски, и на большинство пациентов мутации, вызванные тиопуринами, не влияют. Исключить использование тиопуринов авторы предлагают только для тех пациентов, у которых диагностирован рецидив ОЛЛ с дефицитом MMR, чтобы избежать индуцирования мутаций в гене TP53.

Кроме того, авторы продемонстрировали на клетках и на мышах, что реактиватор p53 APR-246 (эпренетапопт) восстанавливает чувствительность MMR-дефицитных клеток ОЛЛ с мутацией R248Q в гене TP53 к химиотерапии.

Источник

Yang F., et all // Chemotherapy and mismatch repair deficiency cooperate to fuel TP53 mutagenesis and ALL relapse // Nature Cancer, published July 22, 2021, DOI: 10.1038/s43018-021-00230-8

Добавить в избранное

Вам будет интересно