Кишечная микробиота нейтрализует действие некоторых лекарств, направленных на GPCR

Рецепторы, сопряженные с G-белком (GPCR), — одни из наиболее частых мишеней для лекарств. На данный момент FDA одобрено больше 400 препаратов, таргетирущих больше сотни различных GPCR. При этом фармакокинетика и фармакодинамика лекарственных средств значительно различаются у разных людей и зависят от таких факторов, как возраст, генетика и диета. Эти различия — большая проблема, которая может приводить к отсутствию клинического улучшения, опасным побочным реакциям и длительному подбору дозировок методом проб и ошибок. Более того, больше 75% лекарственных средств метаболизируются в организме и проходят через различные химические модификации, что может влиять на их функции. Обычно при изучении метаболизма лекарств больше внимания уделяется печени. Однако ученые из Йельского университета (США) подтвердили, что на активность лекарств, нацеленных на GPCR, влияет также кишечная микробиота.

Авторы оценили, как 30 штаммов бактерий, входящих в состав кишечной микробиоты человека, метаболизируют 127 пероральных препаратов, нацеленных на GPCR. Таким образом они охарактеризовали около 3810 возможных взаимодействий между препаратами и бактериями. Для in vitro скрининга лекарства вносили в культуру, содержащую 30 бактериальных штаммов, и инкубировали в течение 24 часов. Чтобы определить долю лекарства, которая просто деградирует, а не метаболизируется, использовали раствор, не содержащий бактерий и ферментов. Метаболиты лекарств определяли с помощью масс-спектрометрии с жидкостной хроматографией.

При скрининге ученые считали, что лекарство метаболизируется, если за время наблюдения его количество уменьшается более чем на 20% по сравнению с контрольным раствором без бактерий и ферментов. По данным критериям, 30 из 127 препаратов (24%) метаболизировались кишечной микробиотой, причем 12 из них «перерабатывались» бактериями большее чем на 80%. Тест GPCR PRESTO-Tango показал, что из 12 активно метаболизируемых препаратов у пяти снижение концентрации препаратов было связано с подавлением активности GPCR, у трех — с повышением активности GPCR, а у четырех связи показано не было.

Большинство метаболизируемых препаратов содержало общие структурные мотивы. Например, илоперидон, озанимод и GSK1292263 содержали схожие гетероциклы — изоксазол и 1,2,4-оксадиазол. «Переваривание» этих лекарств кишечной микробиотой привело к снижению их активности в отношении GPCR более чем в 64 раза. У SB756050 и триметобензамида в составе есть ароматические кольца с присоединенными метоксигруппами, а их активность после взаимодействия с бактериями возрастала в семь раз, что позволило авторам предположить, что в ходе метаболизма эти лекарства деметилируются.

Механизмы метаболизма лекарств подтвердили с помощью методов сравнительной метаболомики. Содержащие метоксигруппы соединения действительно деметилировались бактериями. Другие препараты проходили через гидролиз и теряли свою активность.

Более подробный анализ метаболизма с использованием 12 изолятов бактерии (1 изолят Proteobacteria, 2 — Actinobacteria, 6 — Firmicutes, 3 — Bacteroidetes) показал, что разные бактерии ответственны за разные модификации лекарств. Например, большинство представителей Firmicutes проводили гидролиз сложноэфирной связи, причем наиболее эффективно с этим справлялась Clostridium sporogenes. Та же бактерия была ответственна за восстановление некоторых соединений. Определить, какие именно бактерии проводят деметилирование, ученым не удалось.

Исследователи также отметили, что некоторые лекарства «перерабатываются» бактериями с использованием необычных метаболических реакций. Например, комменсальные бактерии кишечника человека инактивируют илоперидон, встраивая в его структуру серу с образованием тиофенового гетероцикла. Бактерия Morganella morganii перерабатывает илоперидон другим способом: сначала проводит декарбоксилирование L-лизина и L-орнитина, а полученные циклы встраивает в структуру лекарства, инактивируя его. Авторы подчеркнули, что при анализе метаболизма препаратов следует учитывать также нестандартные метаболические пути.

Фаги заставляют бактерии производить биопрепараты в кишечнике