Колестирамин контролирует устойчивость энтерококков к антибиотику

Enterococcus faecium — условно-патогенный микроорганизм, населяющий желудочно-кишечный тракт человека и вызывающий инфекции в случае попадания в кровоток или мочевыводящие пути. Даптомицин — один из немногих антибиотиков, эффективных против E. faecium, но бактерия быстро приобретает устойчивость к нему. Даптомицин назначают внутривенно, антибиотик выводится почками, но 5–10% вещества попадает в кишечник, где предположительно стимулирует развитие устойчивости.

В новой работе исследователи из США предположили, что инактивация «ненужного» даптомицина остановит развитие антибиотикоустойчивости в кишечных популяциях E. faecium. Они предложили использовать пероральное вспомогательное средство для снижения активности даптомицина в пищевом тракте и протестировали этот метод на мышах.

Сначала ученые проверили, действительно ли терапия даптомицином стимулирует развитие устойчивости к нему среди E. faecium, колонизирующих ЖКТ. Мышам перорально ввели чувствительных к даптомицину E. faecium, а со следующего дня мыши получали даптомицин в различных дозировках (подкожно или перорально) либо плацебо на протяжении пяти дней. Выделяемые вместе с фекалиями E. faecium проверяли на восприимчивость к даптомицину. Только при высоких дозах антибиотика (400 мг/кг подкожно, ≥50 мг/кг перорально, что в 4–8 раз выше терапевтических доз) количество бактерий снижалось до недектируемого уровня; при более низких дозах регистрировалось распространение E. faecium.

Дальнейший скрининг выявил мутации, соответствующие появлению резистентности в геномах бактерий. Таким образом, устойчивость к даптомицину действительно может формироваться de novo вследствие терапии. Используя смеси из восприимчивых и устойчивых к даптомицину бактерий, авторы показали, что на фоне терапии даптомицином в кишечнике проходит отбор резистентных бактерий. Кроме того, у мышей, не получающих антибиотик, доля устойчивых к даптомицину бактерий снижается, что указывает на их слабую способность к конкуренции.

В качестве вещества, потенциально снижающего активность даптомицина в кишечнике, ученые выбрали колестирамин. Этот препарат связывает желчные кислоты и формирует с ними нерастворимые соединения, выводимые с фекалиями. Колестирамин также взаимодействует подобным образом с рядом лекарственных средств. Тестирование in vitro подтвердило связывание колестирамина с даптомицином.

В ходе экспериментальной проверки мышам, получившим смесь из восприимчивых и устойчивых к даптомицину бактерий, вводили колестирамин в разное время относительно начала терапии антибиотиком. Далее ученые проверяли соотношение устойчивых и восприимчивых к даптомицину E. faecium на протяжении двух недель. Анализ данных показал снижение распространения устойчивых к даптомицину бактерий у мышей, получавших колестирамин.

Авторы исследования подчеркивают, что колестирамин имеет долгую историю использования в клинике, его немногочисленные побочные эффекты известны, что позволяет рассматривать возможность его применения в качестве добавки к терапии даптомицином. Работа демонстрирует потенциал подобных добавок в борьбе с развитием устойчивости бактерий к антибиотикам.

«Снижение селективного давления антибиотиков на бактерии кишечника — это стратегия, которая заслуживает большего внимания», — отмечает один из авторов исследования Амит Пай, профессор и заведующий кафедрой клинической фармакологии Мичиганского университета.