Комбинация химиотерапии, энкорафениба и цетуксимаба эффективна при метастатическом колоректальном раке с мутациями BRAF

Опубликованы результаты фазы 3 клинического исследования BREAKWATER комбинации энкорафениб+цетуксимаб (EC) с химиотерапией или без нее в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком и мутацией BRAF V600E.

Колоректальный рак — третье по распространенности онкологическое заболевание в мире (после рака легких и рака молочной железы), оно поражает преимущественно людей в возрасте от 50 лет, однако в последнее время увеличивается доля больных в более младших возрастных группах. При метастатическом колоректальном раке примерно в 8-12% случаев встречаются мутации BRAF V600E, связанные с быстрым ростом опухоли, устойчивостью к стандартным методам лечения и химиотерапии и плохим прогнозом.

Энкорафениб — низкомолекулярный ингибитор BRAF, ранее одобренный в сочетании с ингибиторами MEK для лечения меланомы и немелкоклеточного рака легких с мутациями BRAF. По сравнению с другими ингибиторами BRAF он имеет пролонгированную активность, но его ингибирующее действие реактивирует путь обратной связи через рецептор эпидермального фактора роста (EGFR). Поэтому лечение энкорафенибом начали проводить в сочетании с цетуксимабом — моноклональным антителом, блокирующим EGFR.

Предыдущие исследования показали, что при этом виде рака первая линия химиотерапии имеет лишь ограниченную эффективность, с добавлением моноклонального антитела или без него. На основании результатов исследования BEACON была одобрена комбинация энкорафениба и цетуксимаба для лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком с мутацией BRAF V600E, получивших ранее одну или две линии терапии, однако в настоящее время не существует методов лечения первой линии, нацеленных на путь активации. Неясно также, не возникнет ли проблем с переносимостью комбинации двух- или трехкомпонентной химиотерапии и моноклонального антитела. В исследовании BREAKWATER оценивается эффективность комбинации энкорафениб+цетуксимаб (EC) с химиотерапией или без нее в качестве терапии первой линии у пациентов с метастатическим колоректальным раком и мутацией BRAF V600E.

В исследование, финансируемое компанией Pfizer (производитель энкорафениба), было включено 637 пациентов, медианный возраст которых составил 61 год, с ранее нелеченым метастатическим колоректальным раком, имеющим мутацию BRAF V600E. Все они были рандомизированы в соотношении 1:1:1 в три группы. Первая группа получала комбинацию энкорафениба и цетуксимаба (EC), вторая — тройную комбинацию энкорафениба, цетуксимаба и стандартной химиотерапии оксалиплатином, лейковорином и 5-фторурацилом (EC+mFOLFOX6), третья группа — mFOLFOX6 или другие виды стандартной химиотерапии по выбору исследователя (SOC) c бевацизумабом (моноклональное антитело, ингибирующее фактор роста эндотелия сосудов VEGF-A) или без него.

При анализе групп пациентов двумя основными конечными точками были частота объективного ответа (ORR) и выживаемость без прогрессирования заболевания. Группы EC+mFOLFOX6 и SOC продемонстрировали ORR 60,9% и 40% соответственно. Доли пациентов с продолжительностью ответа более 6 и 12 месяцев в группе EC+mFOLFOX6 была вдвое больше, чем в группе SOC (68,7% против 34,1 % и 22,4% против 11,4%, соответственно). Анализ показателей ORR также показал клиническую пользу EC+mFOLFOX6 во всех клинических подгруппах, вне зависимости от наличия метастазов в печени.

Профиль безопасности тройной комбинации EC+mFOLFOX6 соответствовал известным профилям каждого из препаратов. Побочные эффекты (тошнота, анемия, диарея, рвота, снижение количества нейтрофилов и т.д.) чаще наблюдались в группе EC+mFOLFOX6 по сравнению с SOC, но доля смертей в этой группе за время наблюдения была почти в два раза ниже (16,5% и 30,3% соответственно).

Таким образом, показана значимая клиническая эффективность комбинации энкорафениба, цетуксимаба и химиотерапии в качестве первой линии лечения пациентов с метастатическим колоректальным раком и мутацией BRAF V600E. Проведение окончательных расчетов выживаемости без прогрессирования заболевания и общей выживаемости планируется на следующем этапе исследования.

Почему так важно выявить колоректальный рак на ранней стадии и как сделать это наиболее безболезненно