Комбинация вакцины на основе дендритных клеток и Т-клеточной терапии эффективна при раке яичников

Хотя опухоли яичников в принципе являются иммунореактивными, большинство больных раком яичников не реагируют на иммунотерапию ингибиторами контрольных точек и поэтому нуждаются в альтернативных подходах. Абрамсоновский онкоцентр университета штата Пенсильвания ранее спонсировал пилотное исследование, в котором оценивалась эффективность вакцины на основе аутологичных (взятых у самого пациента) дендритных клеток (ДК), выращенных из моноцитов и активированных добавлением лизата аутологичных опухолевых клеток. Одна небольшая группа получала только клеточную вакцину, другая — вакцину в комбинации с бевацизумабом, третьей перед терапией ДК-вакциной и бевацизумабом проводили лимфодеплецию, то есть снижение уровня лимфоцитов, с помощью низких доз циклофосфамида. Вакцинация усилила существовавшие иммунные ответы на неоантигены и вызвала новые Т-клеточные реакции против ранее не распознанных опухолевых неопептидов, а также дала клинический эффект.

В новой публикации тех же авторов из Лозаннского университета (Швейцария) университета Пенсильвании и других научных центров представлены результаты фазы 1 продолжающегося клинического исследования, в котором введение персонализированной противораковой вакцины на основе ДК дополнили адоптивной Т-клеточной терапией (AКT).

Для создания персонализированной вакцины клетки-предшественники, полученные от пациента, культивировали вне организма, направляя их дифференцировку в ДК, а затем инкубировали с лизатом опухолевых клеток пациента. Готовую вакцину вводили в лимфатические узлы пациента, где ДК активируют противоопухолевые Т-клетки.

После нескольких вакцинаций из периферической крови больных выделяли Т-клетки, обрабатывали их антиCD3/антиCD28 гранулами и интерлейкином-2 для стимуляции к размножению, а потом снова вводили в кровь. Из 19 человек, включенных в программу, 18 перед началом проходили лимфодеплецию, а 17 прошли весь курс комбинированного лечения, что подтверждает его применимость.

Восстановление лимфоидной ткани после АКТ происходило быстро, абсолютное число лимфоцитов у большинства пациенток было выше исходного уровня в течение нескольких недель. Наибольшее абсолютное количество лимфоцитов достигалось на 24-й день после АКТ и не коррелировало ни со значениями абсолютного минимума лимфоцитов после истощения лимфоидных клеток, ни с пролиферацией Т-клеток ex vivo. Также ученые наблюдали значительное увеличение частоты циркулирующих CD8+ Т-клеток и значительное снижение частоты циркулирующих моноцитов, В-клеток и плазмацитоидных ДК.

Через три месяца у 12 из 17 пациенток удалось достичь контроля заболевания согласно критериям оценки ответа при солидных опухолях (RECIST). Семь имели неизмеряемый уровень по RECIST (малые очаги), из них две — частичный ответ по иммунным критериям RECIST (iRECIST) и три — диссоциированный радиографический ответ с регрессом некоторых очагов поражения и снижением уровня маркера клеток рака яичников — углеводного антигена 125 (CA-125) в сыворотке крови к 12 неделям. Медиана общей выживаемости составила 14,2 месяца (от 5,8 до не менее 76,9 месяцев), что более чем вдвое превышает известные из литературы показатели для поздних стадий рака яичников после третьей линии химиотерапии.

Для мониторинга иммунных изменений в ходе терапии авторы изучили реакцию CD8+ Т-клеток на неопептиды, возникшие в результате несинонимичных соматических мутаций опухоли. Они провели сравнительный анализ двух групп пациентов: семи с радиографическим ответом на терапию и четырех без радиографического ответа (прогрессия всех опухолевых очагов). У пяти пациентов, у которых до AКT уже были обнаружены CD8+ Т-клетки, реагирующие на неопептиды, после терапии произошел ответ на большинство неопептидов. У трех пациентов расширился спектр распознанных неопептидов. Большинство циркулирующих Т-клеток, специфичных к неопептидам, после ACT проявили полифункциональность. Наблюдалась связь между наличием новых ответов на неопептиды и клиническими ответами.

Клинические данные подтверждают существование молекулярной гетерогенности опухолей одного пациента. Для получения более подробной информации об этом исследователи проанализировали уровни циркулирующей опухолевой ДНК (цоДНК) для 22 уникальных мутаций. У одного пациента с частичным ответом наблюдалось временное увеличение уровня цоДНК, соответствующей неоантигену, после адаптивной иммунотерапии. Это совпало с уменьшением уровня CA-125 в крови пациента, таким образом, высвобождение цоДНК может быть свидетельством иммунной атаки. До АКТ ученые смогли обнаружить цоДНК только для ограниченного числа однонуклеотидных вариантов (SNV), существующих у пациентов, а после АКТ число фрагментов цоДНК, особенно ассоциированных с иммуногенными мутациями, значительно возросло.

«Это исследование показывает, как рациональные подходы к разработке иммунотерапии могут помочь преодолеть барьеры на пути иммунных реакций, создаваемые различными видами рака, в том числе раком яичников», — говорит один из руководителей работы Джордж Кукос (Лозаннский университет).

Пептидная вакцина эффективна при лечении H3K27M+ диффузной глиомы