Комплекс MFF-VDAC1 как регулятор целостности митохондрий и потенциальная терапевтическая мишень при раке

Международная исследовательская группа выяснила, как фактор деления митохондрий позволяет раковым клеткам избегать апопотоза.  

Credit:

3d_man | Shutterstock.com

Группа ученых из нескольких стран под руководством доктора Дарио Альтьери, главы Вистаровского института (США), обратила внимание на связь рака и системы слияния/деления митохондрий. Эта система регулирует фрагментированность митохондриального ретикулума и позволяет митохондриям отвечать на изменения в клетке, связана она и с механизмами апоптоза. В запуске митохондриального деления принимают участие белки Drp1 и MFF, с них исследователи и начали.

Проанализировав их экспрессию в разных вариантах рака простаты человека и мыши, ученые обнаружили, что во всех случаях была повышена экспрессия фактора деления митохондрий (Mitochondrial Fission Factor, MFF), а другие белки не отличались таким постоянством. Экспрессия MFF также вырастала при немелкоклеточном раке легких и множественной миеломе. Одной из основных причин рака простаты является фактор транскрипции Myc. Действительно, исследователи зафиксировали связывание Myc с промотором гена MFF. Нокдаун Myc при помощи РНК-интерференции понижал экспрессию MFF.

Затем ученые проверили, с какими белками взаимодействует MFF. Одним из них оказался белок VDAC1, формирующий ионные каналы внешней мембраны митохондрий. Встал вопрос: как рост экспрессии MFF при раке влияет на VDAC1? Нокдаун MFF привел к увеличению проницаемости внешней мембраны митохондрии, сравнимому с эффектом от присутствия перекиси водорода. Это серьезное повреждение: нокдаун MFF в раковых клетках вызвал деполяризацию мембран, что резко сократило производство АТФ, остановило цикл Кребса и в итоге привело к апоптозу. В здоровых клетках нокдаун MFF не вызвал такого эффекта.

Исследование показало, что высокая концентрация MFF в раковых клетках приводит к подавлению активности VDAC1, который запускает их апоптоз. Нокдаун MFF останавливал рост опухолей как рака простаты, так и глио- и нейробластомы. Такой широкий спектр заболеваний делает разработку лекарств-ингибиторов MFF крайне перспективным направлением.

Источник

Dario C. Altieri et al. // Mitochondrial fission factor is a novel Myc-dependent regulator of mitochondrial permeability in cancer // EBioMedicine, 2019; DOI: 10.1016/j.ebiom.2019.09.017

Добавить в избранное

Вам будет интересно