Комплексное описание рака эндометрия

В Cell опубликовано обширное исследование генома, транскриптома и протеома различных типов карциномы эндометрия.

Credit:

David A. Litman | Shutterstock.com

Рак эндометрия — шестой по распространенности среди онкозаболеваний, смертность от него не уменьшается, но даже увеличивается с каждым годом. Существуют его серотипы, которые крайне сложно диагностировать на ранних стадиях.

Чтобы лучше понимать, как геномные изменения влияют на развитие рака, группа ученых под эгидой Консорциума клинического протеомного анализа опухолей (Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium, CPTAC), охарактеризовала 95 образцов пациенток с карциномой эндометрия и 49 контрольных. Они показали новые возможные последствия нарушения работы путей р53 и Wnt/β-катенина, описали возможную роль кольцевой РНК при переходе клетки из эпителия в мезенхиму, а также нашли новые белковые маркеры опухолей, которые могут послужить мишенью для лекарств. Кроме того, они описали связь ацетилирования гистонов с работой Wnt-пути и оценили взаимодействие опухоли с иммунной системой.

Ученые провели для каждого образца полногеномное, полноэкзомное секвенирование, а также полное секвенирование РНК и микроРНК, а также проанализировали картину метилирования ДНК и трансляции белков, измерив их уровни и количество посттрансляционных модификаций.

Образцы опухолей были разделены на 4 группы, согласно классификации, описанной в 2013 году при составлении Атласа ракового генома (TCGA). Среди них POLE (сокращение от «полимераза ε») — достаточно редкий ультрамутированный тип с эндометриоидной гистологией и благоприятным прогнозом; MSI (микросателлитная нестабильность) — гипермутированный эндометриоидный тип; CNV-low — тип с низкой вариативностью числа копий, — составляет большинство случаев эндометриоидных раков; и тип с высокой вариативностью числа копий; и CNV-high, включающий все серозные и наиболее агрессивные эндометриоидные раковые заболевания.

Среди 95 проанализированных опухолей 7 принадлежали к подтипу POLE, 25 к MSI, 43 к CNV-low и 20 к CNV-high. Подтипы различались по уровням белков и посттрансляционным модификациям, для CNV-low было характерно снижение количества белков клеточного цикла и повышенные уровни белков, ассоциированных с клеточным транспортом и метаболизмом. Кроме того, было уменьшено фосфорилирование белков, связанных с восстановлением двухцепочечных разрывов ДНК, притом, что уровень соответствующих белков не изменялся.

Подтип CNV-high характеризовался фосфорилированием белков ATM-пути, отвечающего за репарацию двуцепочечных разрывов ДНК. Репарация ошибочно спаренных нуклеотидов была нарушена в подтипах POLE, MSI и CNV-high. В серозных образцах рибосомы образовывались особенно интенсивно, что, по мнению авторов, ассоциировано с плохим прогнозом.

Около 61% всех соматических мутаций были обнаружены в опухолях POLE, в то время как опухоли MSI содержали 88% всех инсерций и делеций в выборке. Кроме того, ученые идентифицировали гены Inppl1, Kmt2b и Jak1 в подтипе MSI как «значительно мутированные» (significantly mutated genes SMG). В TCGA об этих генах ранее не сообщалось.

Мутации TP53 обнаружили в 23 опухолях в когорте, включая все серозные карциномы. Исследователи разделили их по типу и месту мутации и отметили, как можно зарегистрировать их присутствие с помощью анализа протеома и фосфорилирования белков.

Кроме того, авторы сравнили протеомы и транскриптомы разных подтипов. Основываясь на том, как ДНК отвечает на повреждение, они сгенерировали оценку для каждого образца, основанную на маркерных фосфопротеинах DDR (DNA damage response). Образцов с высоким DDR было много среди серозных опухолей, эндометриоидные опухоли с такой характеристикой были обнаружены в трех из четырех подтипов: CNV-high, POLE, и MSI.

«Объединение количественных измерений белка, фосфорилирования и ацетилирования с исследованием генома и транскриптома не только дало новое понимание фундаментальных биологических процессов, связанных с канцерогенезом, но и может стать базой для новых терапевтических подходов. В том числе оно дает потенциальные критерии для выбора наиболее подходящей терапии. Хотя в этой статье предоставлены только результаты наблюдений, они обеспечивают основу для многочисленных гипотез, полезных в клинике, которые могут и должны быть дополнительно изучены научным сообществом», — пишут авторы в заключении.

Источник

Yongchao Dou, et. al .// Proteogenomic characterization of endometrial carcinoma. // Cell, 2020; DOI: 10.1016/j.cell.2020.01.026

Добавить в избранное

Вам будет интересно