На течение рака влияет множество наследственных генетических вариантов

Большинство онкогенетических исследований посвящено мутациям в соматических (неполовых) клетках, происходящих в течение жизни человека, однако вариантов зародышевой линии у каждого индивида намного больше. Геном каждого человека содержит индивидуальный набор унаследованных генетических вариантов. Многие из них являются безвредными, но некоторые могут существенно изменить работу белков, а следовательно, и функцию клеток. Среди них активно изучаются гены с высокой пенетрантностью, поломки в которых ответственны за семейные случаи рака. Современные методы позволяют исследовать также распространенные варианты, которые по отдельности имеют незначительные эффекты, но в определенной комбинации дают высокий полигенный индекс риска (polygenic risk score, PRS). Многие распространенные варианты зародышевой линии регулируют экспрессию других генов в определенных тканях и опухолях. Однако влияние этих вариантов на протеом рака и посттрансляционной модификации, особенно на онкогенные сигнальные пути, остается малоизученным.

Авторы работы, опубликованной в Cell, проанализировали более тысячи образцов опухолей (десять различных видов рака) и соответствующих образцов крови, в которых изучали варианты зародышевой линии. Образцы были собраны в рамках международного проекта Clinical Proteomic Tumor Analysis Consortium (CPTAC). Анализировались протеогеномные, клинические и демографические данные.

«Каждый человек с рождения несет в себе уникальную комбинацию генетических вариантов, и эти унаследованные различия незаметно формируют то, как наши клетки функционируют на протяжении жизни, — говорит соавтор исследования Зейнеп Гюмюш из Медицинской школы Икана в Маунт-Синай. — Мы показали, что эти варианты не просто фон — они могут играть активную роль в том, как формируются опухоли, как они развиваются и даже как они реагируют на лечение. Это открывает новые возможности для адаптации лечения рака на основе не только самой опухоли, но и базовой генетической структуры пациента».

Подход, использованный авторами, назвали «прецизионной пептидомикой»: он включал количественную оценку пептидов, структура которых отражала те или иные варианты зародышевой линии в кодирующих последовательностях. Для всех типов рака было выполнено полноэкзомное секвенирование, секвенирование РНК, анализ протеома и фосфопротеома. Также для семи типов рака делалось полногеномное секвенирование, для шести — исследование ацетилома. (Посттрансляционные модификации белков, таких как фосфорилирование и ацетилирование, существенно влияют на их активность и функционирование, поэтому фосфопротеом и ацетилом важны.) Всего было исследовано более 330 000 вариантов зародышевой линии. Сопоставление геномных и протеомных данных обнаружило как редкие, так и распространенные наследственные варианты, влияющие на активность белков, экспрессию геном и в конечном счете на характеристики опухоли.

Некоторые наследственные варианты изменяют структуру белка, его стабильность или посттрансляционные модификации. Например, была показана связь между вариантами в генах сигнальных белков ERBB2 (кодирует белок HER2) и MAP2K2 и нарушением их фосфорилирования. Эти белки-киназы (фосфорилирующие другие белки) играют важную роль в передаче сигналов, регулирующих рост и дифференцировку клеток Подобные ассоциации обнаружили и для MGMT, продукт которого отвечает за репарацию ДНК. Таким образом, варианты зародышевой линии могут вносить вклад в изменения сигналинга, способствующие трансформации нормальной клетки в злокачественную.

Некоторые наследственные варианты приводили к нарушению стабильности белков, важных для развития опухоли, например, белка альфа SIRPα, участвующего в иммуномодуляции (его взаимодействие с CD47 подавляет атаку макрофага на опухолевую клетку). Мутации, влияющие на посттрансляционные модификации, были найдены для многих ключевых генов, том числе для опухолевых супрессоров TP53 и BRCA1. Такие варианты могут приводить как к снижению активности, так и к открытию сайтов для деградации, а соответственно, к дестабилизации и к снижению количества белка.

Вариации в стабильности белка и (или) посттрансляционных модификациях могут объяснить агрессивное течение онкозаболеваний у некоторых пациентов без классических генетических дефектов, а также подчеркивает необходимость исследования не только ДНК пациентов, но и белков.

Иногда две унаследованные версии одного и того же гена (аллели) работают по-разному — одна из них может синтезироваться активнее или иначе влиять на поведение белка. Такое явление называется аллельно-специфической экспрессией. Наследственная аллельно-специфическая экспрессия генов, связанных с контролем клеточного цикла и реакцией на повреждения ДНК, также способна влиять на развитие опухоли.

Авторы подчеркивают, что от наследственных вариантов может зависеть чувствительность к терапии или успешность диагностики. Например, они вызывают вариации стабильности белка GFAP, который используют в качестве биомаркера при глиобластоме для оценки прогноза и выбора терапии, причем экспрессия РНК этого белка не варьирует.

Анализ комбинаций наследственных вариантов, влияющих на активность белков, поможет прогнозировать течение заболевания, ответ на лечение и подбирать таргетные препараты. Команда Медицинской школе Икана в Маунт-Синай работает над применением результатов исследования в двух основных областях — исследовании индивидуальных реакций на иммунотерапию рака и прогнозировании рисков рака легких, сообщается в пресс-релизе.

Мутации в белке RAS способствуют подавлению активности онкосупрессора DLC1