Короткоцепочечные жирные кислоты тормозят пролиферацию раковых клеток, модифицируя гистоны

Метаболиты короткоцепочечных жирных кислот, вырабатываемых кишечной микрофлорой при переваривании клетчатки, участвуют в посттрансляционной модификации гистонов. Объединив данные ChIP-, ATAC- и РНК-секвенирования, ученые из США показали влияние пропионата и бутирата на доступность хроматина и экспрессию генов в клетках колоректального рака (ранее эти соединения уже связывали со снижением пролиферации опухолевых клеток). Предполагаемый механизм действия этих кислот включает нарушение регуляции онкогенов, таких как MYC, FOS и JUN.

Изображение:
Масляная кислота (бутират).
Credit:
123rf.com

Посттрансляционные модификации гистонов служат мостиком между эпигенетикой и метаболизмом. Помимо канонического ацетилирования лизина, в гистонах обнаружены восемь типов ацилирования этого аминокислотного остатка метаболитами короткоцепочечных жирных кислот: пропионилирование (Kpr), бутирилирование (Kbu) и другие. Каждая из этих модификаций имеет уникальную эпигенетическую регуляторную роль. Их присутствие на гистонах зависит от метаболического состояния и доступности различных форм ацил-КоА, концентрации которых, в свою очередь, зависят от присутствия короткоцепочечных жирных кислот.

Две кислоты, участвующие в ацилировании гистонов, — пропионат и бутират — вырабатываются в больших количествах кишечной микрофлорой. Они вносят вклад в целый спектр клеточных процессов, могут действовать как источники энергии, как субстраты для ацилирования гистонов, воздействуя на сайты напрямую или привлекая ремоделирующие белки. Эти соединения считаются перспективными в контексте лечения рака (особенно колоректального) — уже было показано, что бутират и в меньшей степени пропионат подавляют пролиферацию раковых клеток. Это связывают с ингибированием деацетилирования и последующим гиперацетилированием гистонов.

Ученые из Стэнфорда (США) исследовали потенциальную регуляторную роль ацил-лизиновых гистоновых меток в клетках колоректального рака. Они анализировали гистоны H3 в позиции 18 и H4 в позиции 12, модифицированные пропионилом и бутирилом (H3K18pr, H3K18bu, H4K12pr и H4K12bu, соответственно). Чтобы понять эпигенетическую регуляторную функцию этих метаболитов, ученые объединили данные, полученные с помощью ChIP-seqATAC-seq и секвенирования РНК. Результаты работы они опубликовали в журнале Nature Metabolism. «Мы обнаружили прямую связь между употреблением клетчатки и модуляцией функции генов, которая имеет противораковые эффекты, и мы думаем, что это глобальный механизм, поскольку короткоцепочечные жирные кислоты, которые возникают в результате переваривания клетчатки, могут перемещаться по всему организму», — прокомментировал доктор Майкл Снайдер, старший автор статьи.

Ученые сосредоточились на H3K18 и H4K12, потому что ацетилирование по этим остаткам было связано с худшими исходами при колоректальном раке. Вначале они подтвердили возможность их пропионилирования и бутирилирования, обработав клетки колоректального рака пропионатом натрия (NaPr) и бутиратом натрия (NaBu) в концентрации от 0 до 10 мМ, что соответствует физиологическим уровням этих короткоцепочечных жирных кислот в толстой кишке. Образование пропионильных (Kpr) и бутирильных (Kbu) меток было дозозависимым.

Исследователи использовали ATAC-seq, чтобы рассмотреть влияние пропионата и бутирата на доступность хроматина. Дифференциально доступные гены и пути, чувствительные к обработке пропионатом, были связаны с адгезией клеток к субстрату (COL26A1), развитием эпителия (KLF2) и сборкой комплекса β-катенин–TCF. Сайты, которые показали снижение доступности, были вовлечены в регуляцию клеточного цикла и пролиферации клеток (CDKN1A, ZNF703). При обработке бутиратом доступность хроматина была повышена в регионах, участвующих в сокращении мышц (SSPN), дифференцировке аксонов (SEMA3D), связывании актина и микротрубочек (MYO3B). РНК-секвенирование показало, что после добавления к клеткам пропионата и бутирата в них повышалась экспрессия генов, участвующих в рецепторной сигнализации, клеточной адгезии, развитии и морфогенезе. Среди самых вариабельных генов были онкогены MYC, JUN и AHNAK2.

Ученые также обнаружили различия в локализации бутирильных меток в нормальных (CCD841) и раковых (SW480) клетках после добавления 1 мМ бутирата. Обе метки (H3K18bu и H4K12bu) были связаны с адгезией и клеточными контактами. Однако в раковых клетках они были в первую очередь ассоциированы с пролиферацией мезенхимальных клеток, сигнальным путем Wnt/β-катенина и апоптотическими процессами. В нормальных клетках они показали связь с трансмембранным ионным транспортом, переходом эндосом в лизосомы и процессингом белка. Количество бутирильной метки в нормальных клетках было в 3–7 раз меньше в нормальных клетках, чем в раковых, на таких важных для развития колоректального рака генах, как MYC и FOSL1.

В совокупности данные указывают на механизм, в котором антипролиферативные свойства пропионата и бутирата при колоректальном раке могут быть связаны с дисрегуляцией ключевых онкогенов, таких как MYC, FOS и JUN, и одновременным снижением экспрессии генов, контролирующих клеточный цикл и деление клеток. Учитывая высокие показатели заболеваемости раком толстой кишки, в том числе среди молодых людей, результаты исследования могут подтолкнуть к исследованию синергетических эффектов диеты и лечения рака.


Дефицит короткоцепочечных жирных кислот усилил у крыс тягу к кокаину

Источник

Michael Nshanian et al. Short-chain fatty acid metabolites propionate and butyrate are unique epigenetic regulatory elements linking diet, metabolism and gene expression. // Nat Metab (2025). DOI: 10.1038/s42255-024-01191-9

Цитата по пресс-релизу

Добавить в избранное