Лекарство от болезни Шагаса проверили на мышах и макаках

Болезнь Шагаса — это инфекционное заболевание, вызываемое простейшим Trypanosoma cruzi. Оно широко распространено в странах Латинской Америки. Болезнь передается при укусах триатомовых клопов, а также с пищей и водой, при переливании крови, трансплантациях орагнов или от матери плоду. Одно из серьезных осложнений болезни Шагаса — хроническая кардиомиопатия. К сожалению, препараты, применяемые для лечения заболевания, такие как бензнидазол и нифуртимокс, недостаточно эффективны и имеют выраженное побочное действие. Ученые из США предложили использовать против трипаносомы борсодержащие вещества — бензоксаборолы.

Ранее было показано на мышах, что соединение бензоксаборол-6-карбоксамид эффективно против штамма T. cruzi Brazil. В новой работе ученые создали несколько модификаций этого вещества и проверили их действенность в отношении трипаносомы. Наиболее эффективными в экспериментах in vitro и in vivo оказались аналоги, содержащие сложноэфирную группу. На мышах была подтверждена их высокая биодоступность. Для противостояния инфекции было достаточно малых доз.

Анализируя механизм действия этих соединений, ученые предположили, что сложные эфиры бензоксаборолов являются пролекарствами, а в лекарственное вещество они преващаются под действием ферментов трипаносомы. Они провели ряд экспериментов и показали, что усиливать активность препаратов в клетке трипаносомы может фермент серинкарбоксипептидазы. Дальнейшие исследования показали, что мишенью бензоксаборолов служит фактор CPSF3, который участвует в процессинге мРНК. Добавление препаратов в культуру трипаносом уменьшало уровень мРНК паразита, а мутация в гене CPSF3 снижала эффективность их действия.

На следующем этапе эффективность бензоксаборолов проверили на приматах. Для этих целей выбрали наиболее безопасное соединение из всех протестированных — гидрофильный аналог AN15368. Были отобраны 22 инфицированные макаки-резуса: 19 животных получали лечение, три составили контрольную группу. Лечение проводилось в течение 60 дней дозой 30 мг/кг. Через несколько недель после начала лечения провели ПЦР-тестирование. У животных, получавших AN15368, ДНК паразита не обнаруживалась ни в крови, ни в тканях различных органов.

Девять самок макак из группы прошедших лечение вернулись в питомник. Ученые наблюдали за ними в течение трех лет. У всех животных наблюдалось снижение уровня антител после окончания лечения, при этом результаты ПЦР-тестов оставались отрицательными, что подтверждает действенность препарата. В течение двух лет после лечения у самок родились здоровые детеныши.

Исследователи отмечают, что за время лечения у макак не наблюдалось тошноты, рвоты или других побочных эффектов. Уровни АЛТ, щелочной фосфатазы, количество лимфоцитов и моноцитов были несколько повышены во время лечения, но после окончания терапии вернулись к нормальным значениям.

Таким образом, эффективность и безопасность препарата AN15368 из группы бензоксаборолов против трипаносомы подтверждены на мышах и макаках. Авторы надеются, что в течение нескольких лет можно будет начать клинические испытания.

Ранее мы писали о быстрых тестах для диагностики болезни Шагаса.