Лекарство от лейкозов обратило вспять легочный фиброз у мышей

Легочный фиброз моделируют на мышах, повреждая их легкие блеомицином или асбестом. Однако у мышей с делецией антиапоптотического гена Bcl-2 в макрофагах легочный фиброз не развивается. Фармакологическое ингибирование Bcl-2 восстанавливает архитектуру легких у мышей дикого типа с установившимся легочным фиброзом.

Молекула Bcl-2

Credit:  lculig | 123rf.com

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — самая распространенная форма легочного фиброза. Смертность при ИЛФ в первые 3–5 лет после диагноза высока, а существующее лечение имеет весьма ограниченный эффект. Для разработки более эффективной терапии необходимо понимание клеточных и молекулярных механизмов патогенеза заболевания.

Ранее было показано, что с ИЛФ связаны как апоптоз клеток альвеолярного эпителия, так и устойчивость фибробластов и макрофагов к апоптозу. В целом неспособность макрофагов к апоптозу ассоциирована с прогрессией хронических заболеваний. Фармакологическое ингибирование одного из белков — регуляторов апоптоза из семейства Bcl-2 обращало вспять фиброз кожи в мышиной модели. Авторы новой работы предположили, что белки Bcl-2 принимают участие и в развитии ИЛФ, и проверили предположение в экспериментах на мышах и макрофагах, извлеченных из человеческих легких.

Образцы макрофагов были получены от здоровых людей и людей с ИЛФ с помощью бронхоскопии с бронхоальвеолярным лаважом. С помощью иммуноблоттинга ученые показали, что экспрессия антиапоптотического белка Bcl-2 (один из белков одноименного семейства) в митохондриях макрофагов пациентов с ИЛФ почти в четыре раза выше, чем в макрофагах контрольной группы. Похожие результаты были получены для мышей дикого типа с легочным фиброзом, вызванным блеомицином.

В экспериментах с мышами различных генотипов ученые обнаружили, что у мышей с делецией Bcl-2 в макрофагах симптомы легочного фиброза при воздействии блеомицина или асбеста не развиваются. Чтобы подтвердить роль митохондриального Bcl-2 в патогенезе заболевания, ученые индуцировали легочный фиброз у мышей дикого типа, а затем, когда болезнь развилась, начали вводить им ежедневно ABT-199 — ингибитор Bcl-2, действующее вещество препарата венетоклакс, одобренного для терапии лейкозов. Гистологический анализ, проведенный через десять дней лечения, не выявил признаков фиброза и подтвердил нормальную архитектуру легких.

Полученные результаты подтвердили роль макрофагов в развитии легочного фиброза. По мнению авторов, Bcl-2 может стать мишенью для терапии ИЛФ, направленной на обращение вспять аберрантного ремоделирования легочной ткани.

Источник

A. Brent Carter et al. Targeting Cpt1a-Bcl-2 interaction modulates apoptosis resistance and fibrotic remodeling. // Nature, published on 20 august 2021; DOI: 10.1038/s41418-021-00840-w

Добавить в избранное