Лекарство от рака оказалось эффективным при генетическом нарушении строения сосудов

Наследственная геморрагическая телеангиэктазия (НГТ, синдром Ослера-Вебера-Рандю) — редкое генетическое заболевание, результат мутаций генов, кодирующих белки сигнального пути TGFβ-BMP (в 90% случаев — ENG, ACVRL1 и SMAD4). У носителей кровеносные сосуды аномально скручены и запутаны, что приводит к развитию сосудистых дисплазий и образованию телеангиэктазий («сосудистых звездочек») на коже и слизистых оболочках пищеварительного и респираторного трактов, а также артериовенозных мальформаций во внутренних органах.

По словам самих пациентов, сильнее всего им осложняют жизнь частые кровотечения, которые развиваются из-за повышенной хрупкости сосудов. У 95% пациентов возникают рецидивирующие носовые кровотечения, у каждого третьего — желудочно-кишечные кровотечения, а с ними и депрессия с ПТСР. Им приходится часто проводить инфузии препаратов железа и эритроцитов. На данный момент не существует эффективных и безопасных методов лечения кровотечений при НГТ. Исследователи из США предложили и опробовали на пациентах терапию производным талидомида.

Временный эффект при НГТ дают абляции слизистой оболочки при телеангиэктазиях в носу и желудочно-кишечном тракте, применение антифибринолитиков и такие агрессивные хирургические методы, как закрытие ноздрей. Около 15 лет назад специалисты из Кливлендской клиники обнаружили, что препарат талидомид, подавляющий ангиогенез у раковых опухолей, снижает и даже полностью останавливает кровотечения у пациентов с похожими симптомами. Позднее его эффективность была доказана в ходе клинического исследования с участием 31 пациента. Но талидомид слишком токсичен и чреват развитием серьезных побочных эффектов (тромбоэмболии, необратимой периферической нейропатии). В новой работе авторы исследовали эффективность производного талидомида — помалидомида, который используют для лечения множественной миеломы. Он не столь токсичен, но потенциально достаточно эффективен для остановки кровотечений при НГТ.

Двойное слепое рандомизированное исследование проводилось в 11 медицинских центрах США на протяжении 24 недель. Пациенты с НГТ (средний возраст 58,8 года, 48% женщин) получали помалидомид или плацебо. Всего в группу помалидомида вошли 95 пациентов, которые получили как минимум одну дозу (4 мг/день) препарата. Снижение дозы до 2–3 мг/день допускалось при выраженных токсических эффектах, до конца проекта дошли 62 человека. Еще 49 пациентов получали плацебо, до конца проекта дошли 40 человек. Оценка качества жизни участников эксперимента проводилась каждые 4 недели и еще 4 недели после завершения курса лечения. Проект был остановлен раньше срока, так как были получены доказательства эффективности помалидомида.

Основным первичным показателем эффективности терапии была оценка тяжести носовых кровотечений; для этого использовалась десятибалльная шкала, где 0 — отсутствие носового кровотечения, а 10 — худший вариант носового кровотечения за определенный период времени. В качестве точки отсчета брали показатель тяжести кровотечений за 4 недели до начала эксперимента. Основным вторичным результатом была оценка качества жизни, связанная с НГТ, по 16-балльной шкале. Средний исходный показатель тяжести носового кровотечения составил 5,0, а средний показатель качества жизни, связанный с НГТ, — 6,3.

Согласно полученным данным, лечение помалидомидом значительно снизило тяжесть носовых кровотечений и, как следствие, улучшило качество жизни участников. Эффект от приема помалидомида не зависел от генотипа НГТ (был одинаково выражен для пациентов с мутациями генов ENG и ACVRL1) или исходной тяжести носовых кровотечений; он был наиболее значительным в течение вторых 12 недель эксперимента и сохранялся на протяжении 4 недель после окончания лечения. Самым клинически значимым побочным эффектом стала нейтропения (уменьшение количества нейтрофилов в крови), которая пропадала при снижении дозы помалидомида. При этом эффективность терапии оставалась на прежнем уровне. У пациентов, прошедших лечение помалидомидом, также отмечалось повышение уровня гемоглобина, несмотря на существенное снижение количества внутривенных инфузий железа и переливаний эритроцитов.

Исследователи считают, что помалидомид обращает вспять процессы ангиогенной дерегуляции путем обхода или устранения аномалий сигнального пути TGFβ-BMP. В пилотном исследовании, в котором участвовали семь пациентов с НГТ, ученые проводили биопсию носовых телеангиэктазий до и после лечения. После терапии помалидомидом увеличилось покрытие сосудов муральными клетками (предшественниками перицитов и сосудистых гладкомышечных клеток).

Помалидомид — не единственный из антиангиогенных препаратов, который рассматривается как потенциальное лекарство при НГТ. С теми же целями ведутся исследования бевацизумаба, но он вводится путем инфузий, а помалидомид принимается перорально.

Авторы исследования сообщают, что как минимум у некоторых участников проекта, получавших помалидомид, рецидивов носовых кровотечений не наблюдалось даже через полгода после окончания лечения. Ученые надеются, что с помощью антиангиогенных препаратов удастся найти способ лечения и других заболеваний, связанных с образованием сосудистых мальформаций.

Бактерий-«вампиров» привлекает серин в сыворотке крови