Ленакапавир «выпрямляет» поверхность капсида ВИЧ-1

Ленакапавир — это высокоэффективный ингибитор капсида ВИЧ-1, обладающий длительным действием. Изначально разработанный для лечения ВИЧ с множественной лекарственной устойчивостью, этот препарат теперь считается крайне перспективным для лечения и профилактики ВИЧ-инфекции. Известно, что он разрушает зрелый вирусный капсид, но точный механизм действия не был ясен. Авторы статьи в Science Advances показали, что ленакапавир служит аллостерическим модулятором структуры капсида и разрушает его в два этапа. 

Капсид ВИЧ образован гексамерами белка p24, или CA, и пентамерами этого же белка — последние создают участки с меньшим радиусом кривизны и позволяют капсиду замкнуться. 

Ученые проанализировали структуру капсида ВИЧ-1, обработанного ленакапавиром, с помощью электронной микроскопии. Для обработки использовали препарат в концентрации 5 нМ — примерно на том уровне, который поддерживается в плазме крови через 24 недели после подкожного введения. Контролем служил раствор ДМСО без ленакапавира. После часа инкубации практически все капсиды начали разрушаться, причем ранние разрывы располагались вблизи пентамеров. Стенки капсидов при этом уплощались. 

Затем ученые инкубировали капсиды ВИЧ в высоких концентрациях с 10-кратным избытком ленакапавира, чтобы достичь насыщения связывания, и исследовали структуру поврежденных капсидов с помощью криоэлектронной микроскопии и криотомографии. Оказалось, что искривления поверхности, создаваемые пентамерами, отсутствовали во многих капсидах, хотя отдельные пентамеры могли сохраняться. Еще одна ключевая черта — трещины, которые могли проходить по всей длине капсида. Авторы пришли к выводу, что ленакапавир локально нарушает архитектуру капсида, а не стабилизирует белки в нем до избыточной жесткости, как предполагалось ранее. 

Реконструкция деталей структуры показала, что связанные с ленакапавиром фрагменты капсидов преимущественно содержали гексамеры CA. При этом пространственное расположение отдельных участков белка слегка менялось — C-концевой домен поворачивался примерно на 8° относительно N-концевого, одна из спиралей N-концевого домена смещалась на 1 Å, менялась конфигурация N-концевой β-шпильки. Все эти изменения происходили на расстоянии 15–30 Å от сайта связывания ленакапавира, то есть он действует как аллостерический модулятор. 

Затем ученые реконструировали взаимное расположение двух соседних гексамеров и оценили влияние ленакапавира на среднюю кривизну. Они обнаружили, что средний наклон гексамеров уменьшается на 5,4° и меняется угол их поворота — то есть поверхность капсида становится более плоской. 

Credit:
Science Advances (2026). DOI: 10.1126/sciadv.aed8384 | CC BY-NC  

Таким образом, ленакапавир связывается с капсидом ВИЧ-1 и локально меняет распределение механических напряжений. Сперва это приводит к тому, что в участках с высокой кривизной — то есть в области пентамеров CA — возникают разрывы; затем становятся более плоскими участки, состоящие из гексамеров, и в них начинается растрескивание. Видео с наглядным моделированием этого процесса можно посмотреть в пресс-релизе.