Леводопа способствует устранению амилоидных бляшек в мозге мышей

При болезни Альцгеймера в мозге накапливаются бляшки из амилоида бета. Этот белок может быть расщеплен эндопептидазой непролизином. Однако с возрастом экспрессия и активность непролизина снижается, и при этом повышается уровень токсичных олигомеров амилоида бета. Исследователи из Центра изучения мозга RIKEN (Япония) вместе с коллабораторами показали, что стимулировать выработку неприлизина можно дофамином, и это способствует устранению амилоидных бляшек.

Сначала ученые провели in vitro скрининг соединений, которые бы стимулировали активность непролизина в кокультуре нейронов базальных ганглий и коры головного мозга или гиппокампа. Оказалось, что выработку непролизина стимулируют некоторые гормоны гипоталамуса (например, соматостатин), а также дофамин. Кроме того, выработке непролизина способствовали агонисты дофаминовых D2-рецепторов.

Чтобы проанализировать, как дофамин регулирует выработку непролизина в нейронах, ученые использовали DREADD — дизайнерские рецепторы, активируемые исключительно дизайнерскими соединениями. Они генетически модифицировали мышей таким образом, чтобы в нейронах вентральной области покрышки, способных вырабатывать дофамин, экпрессировались рецепторы, активирующие или подавляющие эти нейроны. Когда ученые активировали дофаминергические нейроны вентральной области покрышки, это значительно повышало экспрессию непролизина в префронтальной коре головного мозга и снижало уровень амилоида бета.

Аналогичный эксперимент с использованием DREADD ученые повторили на мышиных моделях болезни Альцгеймера. Эти мыши генетически модифицированы таким образом, чтобы в их клетках экспрессировался ген белка-предшественника амилоида App, несущий патогенные мутации. После хронической активации дофаминергических нейронов вентральной области покрышки в течение 8 недель в префронтальной коре мозга мышей значительно уменьшались отложения амилоида бета.

Система на основе DREADD удобна для исследований, но нереализуема в клинической практике. Поэтому ученые стали искать другой способ повышения экспрессии непролизина. Они выбрали леводопу — L-дигидроксифенилаланин, предшественник дофамина, способный проникать в мозг через гематоэнцефалический барьер и применяющийся для лечения болезни Паркинсона. Мышам с болезнью Альцгеймера пять раз в течение трех дней вводили леводопу (12 мг/кг) вместе с бенсеразидом (3 мг/кг) — ингибитором периферической декарбоксилазы, которая может препятствовать попаданию леводопы в мозг. У мышей повысилась экспрессия непролизина в префронтальной коре и снизился уровень амилоида бета.

Исследователи также оценили влияние хронического употребления леводопы на мышей с болезнью Альцгеймера. Им имплантировали в мозг специальные таблетки, которые пролонгированно высвобождали леводопу (10 мг/кг в сутки) в течение 3 месяцев. При этом экспрессия непролизина повысилась, снизив уровни амилоида бета не только в префронтальной, но и в задней коре мозга; воздействия на гиппокамп не было.

За счет активности непролизина, зависящей от дофамина, не только устранялись амилоидные бляшки, но и улучшались когнитивные и моторные функции животных. Их оценивали в тесте на контекстуальное условно-рефлекторное замирание (contextual fear conditioning). Мышей помещали в камеру, где сначала им давали привыкнуть к обстановке, а потом били электрическим током, после чего возвращали в клетку. Когда животных снова помещали в ту же камеру, в норме они должны были замирать от страха, предвкушая удар током. Однако из-за проблем с памятью у мышей с болезнью Альцгеймера в таком тесте сокращается время замирания. После хронического приема леводопы у мышей время замирания увеличивалось, то есть  память была лучше, чем в контроле. Даже если после трехмесячного приема леводопы животные две недели не получали лекарство, улучшение памяти сохранялось.

Исследователи также показали, как изменяется дофаминовая регуляция экспрессии непролизина с возрастом. Для этого они определяли уровни эндогенного дофамина в префронтальной и задней коре головного мозга и гиппокампа у контрольных мышей и у мышей с болезнью Альцгеймера в возрасте 5 и 15 месяцев. Даже у здоровых мышей с возрастом значительно снижался уровень дофамина мозга, а у старых мышей с болезнью Альцгеймера этот эффект был более ощутимым. Такие изменения были характерны преимущественно для префронтальной коры мозга, но не для задней коры или гиппокампа.

«Мы показали, что леводопа может уменьшить вредные бляшки амилоида бета и улучшить функцию памяти в мышиной модели болезни Альцгеймера, — говорит Ватамура Наото, первый автор исследования. — Но известно, что лечение леводопой у пациентов с болезнью Паркинсона имеет серьезные побочные эффекты. Поэтому наш следующий шаг — исследовать, как дофамин регулирует неприлизин в мозге, что может помочь создать новый профилактический подход, подходящий для применения на доклинической стадии болезни Альцгеймера».

В микрофлоре кишечника найден метаболический путь леводопы