Липиды дермальных фибробластов определяют их судьбу

Фибробласты — это клетки кожи, которые синтезируют внеклеточный матрикс, коллаген и эластин. Они поддерживают физиологическое состояние всех слоев кожи и могут специализироваться для выполнения разных функций — заживления ран, ремоделирования внеклеточного матрикса и даже стимуляции фиброза.

Международная группа ученых выяснила, что один из факторов, который определяет судьбу фибробластов — это внутриклеточный синтез липидов. В новой работе исследователи объединили два метода сортировки клеток: масс-спектрометрию высокого разрешения, с помощью которой они визуализировали распределение специфических липидов внутри каждой клетки, и секвенирование мРНК единичных клеток, которое позволило им определить транскриптомы и липидомы фибробластов.

Оказалось, что дермальные фибробласты принадлежат к одному из «липотипов» в зависимости от того, какие сфинголипиды они синтезируют. От состава сфинголипидов зависит реакция клеток на внешние сигналы из их микроокружения и дальнейшая функция клеток, даже если сначала клетки были идентичными.

При этом каждый липотип соответствовал не только определенным фибробластам из разных слоев кожи, но и определенным транскрипционным субпопуляциям. Всего авторы выделили пять типов, четыре из которых были связаны с определенными биологическими процессами: пролиферацией, секрецией провоспалительных цитокинов, профибротической секрецией, ремоделированием внеклеточного матрикса. Еще одна группа представляла собой обычные базальные фибробласты.

Поскольку липотип коррелировал с генетическим профилем клетки, авторы решили выяснить, какие механизмы обеспечивают эту связь. Сначала они блокировали синтез всех сфинголипидов в клетках и смотрели, как это повлияет на работу генов. Затем создали клетки, сверхэкспрессирующие гены ферментов, участвующих в процессинге сфинголипидов. В результате получилось два липотипа: один был связан с воспалительными и фибролитическими реакциями, а другой — с фиброгенными. В этих клетках по-разному работали факторы роста фибробластов.

Оказалось, что состав липидов и сигнальные пути объединены в самоподдерживающиеся цепи, и именно эти цепи объясняют различия между метаболизмом и транскрипцией генов среди фибробластов. Дело в том, что сфинголипиды модулируют передачу сигналов фактора роста фибробластов 2 (FGF2), при этом одни сфинголипиды (глобозиды) стимулируют эту передачу, а другие (ганглиозиды) — тормозят ее. Передача сигналов FGF2 в то же время поддерживает метаболический путь, ведущий к выработке стимулирующих сфинголипидов. То есть можно полностью перепрограммировать судьбу клетки, просто изменяя состав ее сфинголипидов.

«Мы обнаружили неожиданную взаимосвязь между липидомами [полный профиль выработки липидов в клетке] и транскриптомами в отдельных клетках. Ремоделирование липидома может работать как ранний фактор в установлении клеточной идентичности, а отслеживание траекторий метаболизма липидов в отдельных клетках может дать нам информацию о ключевых механизмах решения клеточной судьбы. Таким образом, это исследование стимулирует новые вопросы о роли липидов в решении клеточных судеб и добавляет новый регуляторный компонент к самоорганизации многоклеточных систем», — пишут авторы.