Малая молекула для терапии глиомы увеличила выживаемость пациентов почти в два раза

Диффузные срединные глиомы (diffuse midline gliomas, DMG) с мутацией H3K27M очень агрессивны; общая выживаемость составляет всего 11–15 месяцев. Чаще всего эти опухоли встречаются у детей и молодых людей в таламусе или стволе головного мозге, что ограничивает возможности хирургии. Системной терапии также пока не было предложено.

Недавно малая молекула ONC201 — антагонист дофаминового рецептора D2 — продемонстрировала способность проникать в мозг в терапевтических концентрациях, а также активность на доклинических моделях глиом и других солидных опухолей. Однако в клинических испытаниях на пациентах с глиобластомами без молекулярной стратификации ONC201 не улучшила выживаемость без прогрессирования. Тем не менее, у двух пациентов из четырех с мутацией H3K27M опухоли значительно уменьшились.

В новой работе, опубликованной в Cancer Discovery, сообщается о результатах двух клинических испытаний ONC201 на пациентах с DMG и мутацией H3K27M. Также обсуждается возможный механизм действия препарата на этой группе пациентов.

В первом клиническом испытании ONC201-014 (NCT03416530) приняли участие 30 человек; у шести был рецидив, 24 получали радиационную терапию, но рецидива у них не было. Медиана возраста пациентов составляла 8,2 лет. Во втором испытании ONC201-018 (NCT03134131) принял участие 41 человек; медиана возраста составила 23,7 года. У 11 не было рецидива, у 30 был рецидив.

Медиана общей выживаемости пациентов без рецидива (35 пациентов) составила 21,7 месяц после диагноза. На первый взгляд общая выживаемость была различной в первом и втором испытании (медиана 21,7 месяц и 13,9 месяцев), но разница не была статистически значимой. Часть пациентов (30%) в обоих исследованиях пережила отметку в 24 месяца. Медиана выживаемости без прогрессирования составила 7,3 месяцев от начала терапии (9,4 и 4,8 месяца в двух исследованиях; разница не была статистически значимой). Если вести отчет от постановки диагноза, то выживаемость без прогрессирования составила 12,2 месяцев.

У пациентов с рецидивом медиана общей выживаемости составила 9,3 месяцев от рецидива. Медиана выживаемости без прогрессирования — 3,4 месяца от рецидива.

В первом испытании у 31,6% пациентов был частичный ответ, у 36,8% — стабильное заболевание. Во втором испытании у 40,9% был частичный ответ, у 36,4% — стабильное заболевание. Ответ не зависел он наличия мутаций в TP53 или хромосомной нестабильности, однако была показана связь выживаемости с нормализированным относительным церебральным объемом крови.

Анализ опубликованных данных показал, что общая выживаемость у пациентов без рецидива под действием ONC201 увеличилась значительно: от 12 месяцев до 21,7 месяца. У пациентов с рецидивом общая выживаемость увеличилась с 8,1 месяцев до 9,3 месяцев. Увеличение общей выживаемости у пациентов без рецидива было значимым и при сравнении с недавними клиническими испытаниями, в которых приняли участие пациенты с DMG и мутацией H3K27M.

Чаще отвечали на терапию опухоли с усиленной экспрессией генов метаболизма митохондрий, включая биосинтез стероидов, окислительное фосфорилирование и цикл трикарбоновых кислот. А экспрессия генов сигнальных путей T-клеточного рецептора и Wnt коррелировала с плохим ответом.

Предыдущие исследования показали, что ONC201 таргетирует опухоль, воздействуя на митохондрии. Но механизм чувствительности к ONC201 остается не до конца понятным. Чтобы прояснить этот вопрос, авторы определили физиологически релевантные дозы препараты на мышах. Они составили 5–10 µM ONC201. Обработка опухолевых клеток в этих дозах снижала экспрессию генов цикла трикарбоновых кислот, гликолиза и метаболизма пирувата. Также снижались многие параметры функционирования митохондрий, такие как выработка АТФ.

Под действие ONC201 в культуре раковых клеток и спинномозговой жидкости пациентов повышался уровень 2-гидроксиглутарата. Это сопровождалось повышением уровня H3K27me3 in vitro и в человеческих опухолях (в клетках с мутацией H3K27M уровень H3K27me3 в целом снижен). ONC201 снижал доступность хроматина в районе генов, отвечающих за клеточный цикл и нейроглиальную дифференциацию. По словам авторов, ONC201 метаболически убирает эпигенетические изменения, привносимые мутацией H3K27M. Клетки приходят в более дифференцированное состояние и меньше делятся.

Проверка эффективности препарата продолжается в клинических испытаниях следующих фаз. Авторы признают, что даже почти удвоения выживаемости недостаточно, и опухоль продолжает оставаться смертельной. Но раньше для этого типа опухоли не было никакого лечения, и авторы называют предложенный препарат «щелью в доспехах» этого чрезвычайно опасного рака.

Пероральный препарат для лечения глиомы прошел фазу 3 клинических исследований