Малая молекула ингибирует движение малярийного плазмодия

Несмотря на постоянные усилия по разработке лекарств, малярия все еще является причиной более 600 тысяч смертей в год. Авторы новой работы, опубликованной в Nature Communications, описали механизм действия малой молекулы, ингибирующей движение малярийного плазмодия.

Малая молекула KNX-002 была впервые выявлена в скрининге, проведенном американской биофармкомпанией Cytokinetics Inc. — ее идентифицировали как ингибитор миозина А малярийного плазмодия (PfMyoA). Авторы новой работы подтвердили такое воздействие и показали, что KNX-002 нарушал рост и размножение плазмодия на эритроцитарном этапе жизненного цикла.

Для описания механизма действия KNX-002 исследователи использовали биохимические панели и рентгеновскую кристаллографию. Выяснилось, что после связывания с KNX-002 миозин застывает в «расслабленном» положении — когда головка миозина не связана с актином. При этом молекула АТФ остается связанной с миозином. В норме на этом этапе происходит гидролиз АТФ и подготовка миозина к следующему движению, однако KNX-002 ингибировал эти события. Эта молекула предотвращала выброс свободного фосфата, что подтверждает ее способность останавливать гидролиз АТФ. Авторы также показали, что во время активной фазы движения миозина его конформация исключает связывание с KNX-002 — оно возможно только в «расслабленном» положении миозина.

В работе подробно описан молекулярный механизм связывания KNX-002 с миозином. Он отличается от ранее описанного ингибитора миозина 2 (Myo2s) блеббистатина (Blebbistatin). Отличия включают фазу цикла работы миозина, в которую происходит связывание — блеббистатин связывается, когда миозин уже «взведен» для следующего движения. При этом каждый из ингибиторов высокоспецифичен к своему типу миозина.

Сравнение генов PfMyoA и Myo2s позволило выявить локусы, отвечающие за специфичность ингибиторов этих белков. Авторы обнаружили четыре аминокислотные замены в структуре PfMyoA по сравнению с Myo2s и сердечным бета-миозином. Длядоказательства, что именно эти сайты определяют специфичность, ученые получили мутантный PfMyoA. Этот вариант нес в трех локусах аминокислоты, характерные для сердечного бета-миозина и был значительно менее чувствительным к KNX-002.

Авторы работы считают, что дальнейшее изучение ингибиторов PfMyoA поспособствует созданию новых антималярийных препаратов.

Пантотенамиды — новый класс противомалярийных препаратов