Малая молекула снижает число ВИЧ-инфицированных макрофагов в мозге

Современные антиретровирусные препараты позволяют снижать уровень ВИЧ в крови. Однако они оказываются малоэффективны при борьбе с вирусом, находящимся в мозге и спинномозговой жидкости. В результате в нервной системе могут оставаться очаги заражения, вызывающие ВИЧ-ассоциированные нейрокогнитивные расстройства (HIV-associated neurocognitive disorder, HAND). Новая работа, выполненная учеными из США, показала, что малая молекула BLZ945 способна снижать численность макрофагов, являющихся резервуаром ВИЧ в мозге. Работа была выполнена на обезьянах. Молекулу BLZ945 (сотулетиниб) активно исследует Novartis для борьбы с БАС и опухолями.

Ранее было показано, что в мозге обезьян, инфицированных вирусом иммунодефицита обезьян (ВИО, аналог ВИЧ, используемый как модель для исследований), даже при приеме антиретровирусных препаратов сохраняется популяция макрофагов, несущих вирус. Авторы предположили, что терапевтической мишенью может стать CSF1R (CNS-penetrant colony-stimulating factor 1 receptor) — в других работах ингибиторы CSF1R снижали численность популяции макрофагов в мозге при болезни Альцгеймера.

Опыты на макаках-резусах, зараженных ВИО, показали, что уровни активации CSF1R повышаются у таких животных по сравнению со здоровыми контролями. В качестве ингибитора CSF1R в работе использовали малую молекулу BLZ945 — высокоселективный препарат, способный проникать через гематоэнцефалический барьер при пероральном приеме. Зараженные животные получали по 10 или по 30 мг/кг препарата ежедневно (группы малой и высокой доз, по три животных в группе), начиная с десятого дня после заражения и до окончания опыта через 30–40 дней после заражения. Авторы наблюдали снижение численности CD163+ и CD206+ макрофагов в периваскулярных пространствах всех областей мозга в группе высокой дозы и в части регионов мозга в группе малой дозы. При этом в обеих группах численность клеток микроглии оставалась неизменной.

Анализ тканей мозга методом количественной ПЦР показал значительное снижение количества вирусной ДНК в 8 из 11 областей мозга в группе малой дозы и 5 из 11 областях в группе высокой дозы. Исследование методом RNAscope показало полное отсутствие вирусной РНК во всех пяти проанализированных регионах мозга животных из группы высокой дозы. При этом вирусные нагрузки в крови и спинномозговой жидкости животных, получавших и не получавших препарат, были сопоставимы. Это свидетельствует о том, что популяция зараженных макрофагов в тканях мозга не является существенным источником вирусной РНК, поступающей в плазму и спинномозговую жидкость.

Авторы также показали, что у подопытных животных повышались маркеры повреждения печени (ALT и AST), однако значимой разницы между группой, получавшей препарат, и контролем обнаружено не было. Гистологический анализ также не выявил патологий. При этом наблюдалось снижение популяции CD163+ макрофагов в печени, однако этот процесс не оказывал пагубного влияния на работу органа.

Наконец, исследователи проанализировали уровни мРНК 770 генов, связанных с иммунным ответом, включая CSF1 и CSF1R. Анализ выявил у обезьян, получавших BLZ945, значимые изменения в 30 генах, многие из которых связаны с ответом на вирусную инфекцию (IFNAR1, ITGB1, DDX58 и др.). Также наблюдалось снижение уровня маркеров нейровоспаления. Эти данные свидетельствуют о том, что BLZ945 может «реактивировать» способность иммунной системы бороться с вирусом.

Таким образом, работа показала терапевтический потенциал BLZ945 для борьбы с очагами вируса иммунодефицита в мозге. Авторы отмечают, что более длительное исследование на больших группах необходимо для дальнейшего изучения потенциала применения BLZ945 в комбинации с антиретровирусной терапией.

Резервуаром ВИЧ в головном мозге оказалась микроглия