Метастазирование зависит не только от доступности нутриентов

До сих пор не до конца понятно, почему метастазы развиваются в одних органах и тканях, но не в других, а ведь эта информация может помочь разработке терапии. Вероятно, все дело в микроокружении, в частости — в доступности нутриентов. При недостатке нутриентов раковые клетки сначала должны адаптировать свой метаболизм. Например, в мозге существует недостаток доступных липидов. Так что клетки рака молочной железы или лейкемии, давшие метастазы в мозг, зависят от синтеза жирных кислот или их десатурации. Встает вопрос, может ли снижение доступности определенных питательных веществ в конкретных тканях предсказывать, где метастатические раковые клетки будут размножаться.

Международная группа ученых выяснила, как связаны доступность нутриентов в тканях и метастазирование при трижды негативном раке молочной железы. Авторы работы сравнивали доступность 124 метаболитов в плазме и тканях мышей, а также получили серию ауксотрофов по ряду метаболитов, чтобы сравнить из потенциал к образованию метастазов.

Исследователи выделили плазму и интерстициальную жидкость из жировой ткани молочной железы, печени, легких, почек и поджелудочной железы самок мышей NOD-SCID-γ и самок мышей C57BL/6J. Спинномозговую жидкость использовали для получения представления о мозговой среде. Хотя концентрация некоторых метаболитов в интерстициальной жидкости была ниже, чем в плазме, многочисленные метаболиты присутствовали в тканях в более высокой концентрации, чем в плазме. Спинномозговая жидкость, напротив, была обеднена нутриентами по сравнению с плазмой.

В большинстве образцов интерстициальной жидкости тканей наблюдался более низкий уровень глюкозы и более высокий уровень лактата по сравнению с плазмой, что согласуется с активным метаболизмом глюкозы. Напротив, в печени было больше глюкозы и лактата, меньше аргинина и больше орнитина, чем в плазме. В почках было мало цитруллина, в печени было много разветвленных аминокислот. В спинномозговой жидкости было меньше многих аминокислот, но не серина, что было показано в ранних работах.

Раковые клетки, попадая в микросреду с ограниченным количеством питательных веществ, часто адаптируются путем активации метаболических путей для синтеза дефицитного метаболита. Чтобы устранить эту адаптивную реакцию, авторы создали линии клеток тройного негативного рака молочной железы — ауксотрофы по определенным метаболитам.

Исследователи выбрали в качестве мишени ASNS (аспарагин), ASS1 (аргинин), PHGDH (серин), PYCR, PYCR2 и PYCR (пролин), DHODH (пиримидины, например, уридин) и GART (пурины, например, инозин или гипоксантин).

Клетки метили и вводили в организм мыши. Отсутствие DHODH и GART почти полностью препятствовало метастазированию. Напротив, зависимость от аминокислот варьировала в зависимости от ткани и линии клеток. Потеря ASS1 нарушала метастазирование в кость, клеткам MDA-MB-231 был нужен PHGDH для заселения почти всех тканей, однако клетки HCC1806 зависели от него только при заселении легких и костей, а клетки EO771 демонстрировали минимальную зависимость.

Авторы работы предположили, что ауксотрофы будут испытывать трудности с ростом в тканях, лишенных соответствующего питательного вещества, но будут нормально расти в тканях, где его много: например, клетки с дефицитом PHGDH в участках с низким содержанием серина по сравнению с участками, богатыми серином. Но было обнаружено лишь несколько значимых корреляций. Они предположили, что дополнительная поддержка со стороны микроокружения опухоли, такая как обмен стромальными клетками или поглощение белков, должна способствовать пролиферации раковых клеток в тканях с ограниченным количеством питательных веществ.

Хотя метаболическая активность различается между опухолями головного мозга и опухолями жировой ткани молочной железы, ни индивидуальные уровни питательных веществ, ни активность метаболических путей не позволяют надежно предсказать метастатический потенциал. Скорее, это подразумевает, что опухолевые клетки задействуют альтернативные пути, такие как реутилизация нуклеотидов в микроокружении ткани, чтобы удовлетворить метаболические потребности для роста опухоли.

Ингибирование синтеза нуклеотидов может нарушить не только их уровень. Синтез пуринов и пиримидинов требует наличия углеродсодержащих молекул из метаболического пути, называемого фолатным циклом, поэтому нарушение синтеза этих нуклеотидов может также нарушить фолатный цикл и связанные с ним метаболические пути.

Если кормить мышей диетой с недостатком серина и глицина, это снижает содержание этих веществ в плазме и различных тканях, но влияние на метастазирование было специфичным для каждого участка: опухолевая нагрузка в головном мозге, печени и легких осталась неизменной, тогда как метастазы в костях, почках и яичниках уменьшились. Отдельные питательные вещества не позволяли достоверно предсказать тропизм метастатического очага. Однако несколько метаболитов, включая серин, глицин, тирозин, глутамат, инозин и тимидин, положительно коррелировали с метастатическим потенциалом, при этом 23 метаболита показали значимую корреляцию во всех трех линиях.

Найден молекулярный механизм, который способствует метастазированию в мозг при раке молочной железы