Метилом внеклеточной ДНК поможет оценить риск ранней преэклампсии

Преэклампсия — патологическое состояние беременной, при которой повышается артериальное давление, а в моче присутствует белок (протеинурия). Преэклампсия может перейти в эклампсию — стремительно развивающиеся судороги, вызванные повреждением клеток головного мозга вследствие гипертензии, сужения сосудов, повышения проницаемости гематоэнцефалического барьера. Патогенез преэклампсии до сих пор не вполне ясен. Она возникает в 3–5% случаев беременности и ежегодно приводит к смерти 60 000 женщин во всем мире.

Есть веские доказательства, что прием аспирина предотвращает преэклампсию, причем он особенно эффективен до 37 недель беременности — такая ранняя форма заболевания наиболее опасна, и это примерно 12% от всех случаев преэклампсии. Скрининг на ранних сроках береременности мог бы снизить число нежелательных исходов. Исследователи из Лёвенского университета (Бельгия) вместе с коллегами разработали скрининговый тест для первого триместра, основанный на анализе метилирования внеклеточной ДНК материнской крови. Авторы предположили, что информативными могут быть изменения в метилировании ДНК клеток плаценты: ранее были показаны специфические изменения экспрессии генов в плаценте, предшествующие развитию преэклампсии.

Для диагностики преэклампсии в настоящее время используется тест Фонда медицины плода: анализ на циркулирующий плацентарный фактор роста (PlGF), среднее артериальное давление и другие характеристики здоровья матери, а также среднее сопротивление маточной артерии, измеренное с помощью допплеровского ультразвукового исследования. Чувствительность диагностики составляет около 75%, специфичность 90%. Прием аспирина снижал риск преждевременной преэклампсии на 62% среди тех, у кого результат данного теста был положительным 

Авторы новой работы показали, что у женщин, у которых разовьется преэклампсия до 37-й недели, изменяется метилом внеклеточной ДНК. Это  может не только стать основой для неинвазивной диагностики преэклампсии, но и дать новую информацию о биологии плаценты.

Исследователи профилировали метиломы бесклеточной ДНК, полученной из плазмы крови, в общей сложности у 498 беременных женщин, примерно у трети из которых развилась преэклампсия с ранним началом. Отличия в метилировании появились на пресимптоматическом этапе, около 12-й недели беременности. Некоторые изменения были специфичны для ворсинок хориона и трофобласта и не встречались в других тканях, что подтверждает плацентарное происхождение внеклеточной ДНК. Многие участки измененного метилирования находились рядом с генами белков, участвующих в развитии плаценты. Авторы отметили, что прием стероидов не влиял на характерные изменения метилома.

Комбинированный показатель риска (включающий, помимо метилирования, факторы, связанные с матерью и беременностью: возраст, историю преэклампсий во время предыдущих беременностей, этническую принадлежность, беременность двойней, индекс массы тела) правильно предсказал 72% случаев ранней преэклампсии со специфичностью 80%.

Для скрининговых тестов на преэклампсию рекомендована специфичность не менее 90%: 10% ложноположительных результатов при 90% истинно положительных — приемлемо; более высокая доля ложноположительных может быть опасной, так как аспирин повышает риск кровотечения. Но при повышении специфичности снижается чувствительность теста (доля случаев, которая будет выявлена). Скрининговый тест, основанный на определении метилома, при 90%-ной специфичности показал чувствительность 38%, а при добавлении информации из истории болезни чувствительность выросла до 57% (95%-ный доверительный интервал 44–70%). У существующих тестов первого триместра чувствительность 75%, однако для такого результата нужно много информации из разных источников. Анализ метилома может быть значительно проще в исполнении (если предположить, что лаборатории оснащены необходимыми инструментами). А прогноз, основанный только на клиническом анамнезе, с той же специфичностью 90% позволяет предсказать лишь 34% случаев ранней преэклампсии.

Необходимо отметить, что этот результат требует проверки в большом когортном исследовании. Авторы работы использовали только схему «случай-контроль», а это означает, что среди участниц исследоваия ранняя преэклампсия встречалась намного чаще, нежели в общей популяции. Наличие когорты, в которой частота случаев заболевания резко завышена по сравнению с контрольной группой, может дать чрезмерно оптимистичную оценку эффективности теста, отмечается в комментарии Nature Medicine. 

Авторы комментария также напоминают о майской публикации, в которой были получены полногеномные полигенные показатели риска преэклампсии, эклампсии и гестационной гипертензии. (О другой подобной работе на PCR.NEWS.) Оценка риска, основанная на генетических вариантах, может быть добавлена к другим переменным и повысить точность прогноза.

Уровень метилирования 17% CpG сохраняется от рождения до подросткового возраста