Миелинизация нейронов способствует формированию опиоидной зависимости

Наркотики, в том числе опиоиды, воздействуют на дофаминергическую систему вознаграждения в среднем мозге и вызывают длительные изменения в синаптической передаче и функционировании нейронных цепей. Уже известно, что важную роль в изменении нейронных цепей, например, модуляции синаптической пластичности при зависимости, играют астроциты и микроглия. Однако вклад олигодендроцитов и миелина в адаптацию системы вознаграждения в норме и дезадаптацию при аддикции остается неизвестным. Авторы статьи в Nature охарактеризовали роль миелинизации нейронов в формировании опиоидной зависимости и модуляции поведения.

Ученые воспользовались оптогенетикой, чтобы стимулировать дофаминергические нейроны в мозге мышей. Они вводили в вентральную область покрышки (VTA) аденоассоциированный вирус, несущий Cre-индуцибельный каналородопсин 2 (ChR2), помеченный желтым флуоресцентным белком для детекции экспрессии. При стимуляции VTA с частотой 30 Гц мыши начинали предпочитать те участки клетки, где проводилась стимуляция — то есть демонстрировали вознаграждающий эффект такого режима активации дофаминергических нейронов. Анализ на маркеры олигодендроцитов и их предшественников выявил, что в течение трех часов после получасовой стимуляции в VTA мышей активнее пролиферировали клетки-предшественники олигодендроцитов. Эффект был специфичен для этого участка мозга — стимуляция прилежащего ядра, связанного с VTA, также повышала пролиферацию олигодендроцитарных предшественников в VTA, но не в самом прилежащем ядре.

Изменения олигодендрогенеза сказались на миелинизации нейронов — после курса ежедневной стимуляции дофаминергических нервных клеток количество основного белка миелина в них повысилось по сравнению с контролем, и плотность миелинизированных аксонов среднего размера (500-1000 нм) также возросла.

Затем авторы работы задались вопросом, окажут ли подобное влияние наркотики, действующие на систему вознаграждения. Они ввели мышам дозу морфина, кокаина или контрольного буфера внутрибрюшинно. Оказалось, что через три часа у животных, подвергшихся действию морфина или кокаина, увеличилось количество пролиферирующих клеток-предшественниц олигодендроцитов в VTA, наподобие того, как это происходило при оптогенетической стимуляции. Аналогичные результаты авторы получили не при однократном введении, а после опытов с условным предпочтением места, в которых мышь начинает больше места проводить в том участке пространства, где получает инъекцию наркотика. В этом случае пролиферация предшественников олигодендроцитов также активировалась, причем на удвоенной дозе морфина она затрагивала и прилежащее ядро. Дополнительно авторы статьи убедились в том, что механизм не зависит от κ-опиоидных рецепторов, которые могут экспрессироваться на олигодендроцитах — мыши, в олигодендроцитах которых этот рецептор был нокаутирован, по-прежнему предпочитали место получения морфина, и пролиферация клеток-предшественниц олигодендроцитов у них повышалась в ответ на наркотик.

Вызываемое морфином условное предпочтение места — одна из форм ассоциативного обучения с вознаграждением. Поскольку миелинизация играет роль и в некоторых формах обучения в норме, авторы предположили, что олигодендрогенез в VTA необходим для формирования ассоциаций между морфином и контекстом локации. Чтобы проверить такую гипотезу, ученые делетировали мышам регуляторный фактор миелина (Myrf). У таких мышей снижалась как пролиферация олигодендроцитарных предшественников, так и выраженность предпочтения места в соответствующих опытах. Интересно, что блокирование олигодендрогенеза не приводило к общему снижению обработки вознаграждения — мыши, которым индуцировали делецию Myrf, по-прежнему предпочитали подслащенную воду обычной.

Изменения миелинизации способствуют координации нейронной сети, обеспечивая своевременное поступление сигналов для ее оптимальной работы. Авторы предположили, что индуцированный морфином олигодендрогенез регулирует дофаминергическую систему. Чтобы проанализировать это, они экспрессировали в нейронах прилежащего ядра флуоресцентный дофаминовый сенсор. До начала эксперимента дофаминергические нейроны обеих групп животных — дикого типа и с делецией Myrf в предшественниках олигодендроцитов — проявляли небольшие всплески спонтанной активности (исследователи предполагают, что это связано с новизной места). Через 5 дней регулярного введения морфина у мышей дикого типа значительно возрастала концентрация дофамина в прилежащем ядре, когда они входили в помещение, где получали наркотик. Авторы связывают это с ожиданием вознаграждения. Напротив, у животных, лишенных Myrf, дофаминовый ответ был даже слабее, чем до теста.

Полученные результаты свидетельствуют о том, что активация олигодендрогенеза и изменения миелинизации в вентральной области покрышки, вызванные морфином, регулируют динамику высвобождения дофамина в прилежащем ядре, что необходимо для обучения с вознаграждением под действием наркотика.

Кокаиновая зависимость ускоряет старение мозга