Микробиота кишечника влияет на угасание когнитивных функций при старении

Способности к обучению и запоминанию снижаются и при нормальном старении, но тяжелое ухудшение когнитивных функций (деменция) связано с патологическими процессами. Основными причинами сильного снижения умственных способностей считаются нейродегенерация, проблемы с кровеносными сосудами и черепно-мозговые травмы. Среди факторов риска, помимо генетической предрасположенности (таких как аллели риска APOE) — образ жизни, включая диету, инфекции, воздействие токсичных веществ. В последние десятилетия появились исследования, показывающие влияние микробиома на функции мозга.

Авторы нового исследования поместили молодых мышей в возрасте 2 месяцев в одну клетку со старыми, 18-месячными. У молодых мышей при этом состав микробиома становился более «старым», и это ухудшало их кратковременную память, не влияя на другие аспекты здоровья. Когнитивные способности животных оценивали с помощью тестов на способность отличать знакомый объект от незнакомого (если мышь помнит объект, она тратит на его изучение меньше времени) и долговременную пространственную память в лабиринте Барнса. Трансплантация фекальной микробиоты от старых животных молодым также приводила к ухудшению памяти.

Анализ состава микробиома показал, что лучший кандидат на роль фактора, ухудшающего память, — вид Parabacteroides goldsteinii, численность которого возрастает у стареющих мышей. Когда кишечник молодых мышей, лишенных собственной микробиоты, колонизировали P. goldsteinii, у них тоже снизились когнитивные функции.

У молодых мышей со «старым» микробиомом снижалась активность нейронов в гиппокампе (область мозга, связанная с памятью и обучением). В нейронах уменьшилась экспрессия генов раннего ответа, также снизилось содержание маркера активности нейронов белка cFos в участках гиппокампа CA3, CA1, зубчатой извилине. Аналогичные изменения вызвала колонизация молодых мышей P. goldsteinii, а снижение общего количества микробиоты ЖКТ вызывало противоположные изменения и даже корректировало дефицит памяти у старых мышей.

Далее авторы попытались установить, как работает этот молекулярный механизм. Снижение активации нейронов у старых мышей и молодых мышей со «старым» микробиомом происходило не только в гиппокампе, но и в ядре одиночного тракта (NTS) — области мозга, которая участвует в обработке сенсорной информации. Активация нейронов, экспрессирующих TRPV1, предотвращала нарушение работы гиппокампа у молодых мышей, содержащихся вместе со старыми. Рецептор TRPV1 активно экспрессируют афферентные нейроны, то есть те, которые передают сигналы от внутренних органов в мозг. Удаление этих нейронов или нарушение их функции у молодых мышей нарушало распознавание новых объектов и активность гиппокампа.

Авторы обнаружили в блуждающем нерве, который проводит сигналы как от мозга к внутренним органам, так и в обратном направлении, специфическую подгруппу сенсорных нейронов, экспрессирующих белки PHOX2B и TRPV1. (Второй белок — маркер нейронов блуждающего нерва, в афферентных нейронах спинного мозга он не экспрессируется.) Активация этой подгруппы нейронов блокировала ухудшение когнитивных функций при воздействии «старого» микробиома.

В экспериментах in vitro авторы показали, что бактерии P. goldsteinii производят среднецепочечные жирные кислоты (СЦЖК), и предложили следующий механизм. СЦЖК попадают в кровоток и связываются с рецептором GPR84 на миелоидных клетках. В свою очередь, миелоидные клетки выделяют сигнальные молекулы, такие как IL-1β, которые подавляют активность блуждающего нерва. В итоге развиваются нарушения активности гиппокампа, приводящие к ослабеванию памяти.

Этот механизм был подтвержден экспериментальными фактами. 

Один из соавторов статьи, Кристоф Тайс из Стэнфордского университета,   сравнил нарушения активности блуждающего нерва, вызванные изменениями микробиома, с возрастным ухудшением зрения и слуха. Аналогичным образом с возрастом теряется способность адекватно воспринимать сигналы от внутренних органов, что влияет на работу мозга.

Пока неясно, почему в микробиоме стареющего животного происходят изменения даже в стандартизированных лабораторных условиях. Очевидно, что это связано с возрастными изменениями в организме, такими как воспаление, перестройка метаболизма или дисфункция кишечника. Также неизвестно, насколько эти результаты применимы к людям. А в одной из недавних работ было показано, что количество P. goldsteinii в микрофлоре ЖКТ, напротив, уменьшается с возрастом и у людей, и у мышей, и роль этих бактерий оценена как положительная.

В любом случае понимание механистических связей между микробиомом кишечника и когнитивными функциями имеет большое значение для разработки вмешательств, продлевающих интеллектуальную сохранность человека.

Кишечный микробиом сигнализирует о ранней стадии болезни Альцгеймера

Трансплантация фекальной микробиоты от пожилых мышей молодым повысила их плодовитость