Микрочастицами заменили многократные инъекции агониста STING в опухоль

Повысить эффективность терапии опухолей блокадой иммунных контрольных точек и увеличить количество опухоль-инфильтрирующих лимфоцитов (TILs) можно с помощью активации трансмембранного белка STING (стимулятор интерфероновых генов). Агонисты STING уже проходят клинические испытания, однако для эффективной терапии требуются многократные инъекции в опухоль в течение двух лет. Такой формат повышает риск инфекции, постоянное нарушение опухолевого микроокружения и сосудистой сети способствует метастазированию, а пациентам сложно придерживаться режима терапии.

В новой работе ученые из США предложили вводить в опухоль микрочастицы, которые выделяют активатор STING с определенной частотой в течение длительного времени, что позволяет избежать многократных инъекций. Они синтезировали кубические микрочастицы из полилактид-ко-гликолида (PLGA) — полимера, одобренного FDA — с полостью, в которую загружается водный раствор соединения. Из-за маленького объема полости вода из раствора быстро испаряется, что повышает конечную концентрацию действующего вещества.

Изучив кинетику выделения полезного вещества микрочастицами (PLGA-MPs) с различными характеристиками полимера, авторы выбрали такие, которые высвобождают его через 4, 8 и 11 дней после ведения. Далее микрочастицы тестировали на модельных мышах. Было показано, что PLGA-MPs не вызывают воспаления в тканях, меняют свою форму на округлую спустя 8 дней после введения и разлагаются полностью к 30 дню. После введения частиц в опухоль они оставались в месте инъекции из-за низкой мобильности.

В качестве агониста, активирующего сигнальный каскад STING, авторы использовали 3′3′-cGAMP. Это соединение после загрузки в частицы оставалось стабильным и сохраняло свою активность. Мышам со слабо иммуногенной меланомой однократно вводили в опухоль PLGA-MPs с агонистом или четыре раза сам агонист через соответствующие промежутки времени. В этих группах опухоли росли медленнее и выживаемость была выше, чем у контрольных животных, получивших инъекцию пустых микрочастиц или не подвергавшихся воздействию.

Исследователи проанализировали иммунный ответ в опухолях и их микроокружении после терапии. Они наблюдали активацию сигнального каскада STING и экспрессию интерферон-стимулируемых генов. В опухолях увеличилось количество TILs, натуральных киллеров, дендритных клеток, базофилов, моноцитов, макрофагов и погибших клеток. У макрофагов происходила смена фенотипа на противоопухолевый (M1). Так, однократное введение частиц или многократные инъекции агониста одинаково стимулировали локальный иммунный ответ.

Также авторы показали, что терапия запускает системную противоопухолевую реакцию: в крови мышей повышалось количество эффекторных Т-клеток, а в окружении опухоли — Т-клеток памяти, что может предотвращать развитие метастазов и рецидивы. Интересно, что при индукции двух опухолей на двух боках мыши введение микрочастиц в одну опухоль останавливало рост и второй. Совместное использование PLGA-MPs с агонистом и блокатора PD-1 было эффективнее, чем самостоятельное применение каждого из них.

Исследователи сравнили активность метастазирования у мышей с раком молочной железы, которым однократно вводили смесь частиц или многократно — раствор агониста. При однократной инъекции метастазов в легких было значительно меньше. Кроме того, PLGA-MPs с агонистом снижали вероятность рецидива и улучшали выживаемость после оперативного удаления опухоли. Эффективность микрочастиц была также подтверждена на мышиной модели рака поджелудочной железы.

Авторы планируют оптимизировать размер частиц и увеличить объем заполняемой полости, чтобы можно было вводить меньшее их количество с помощью более тонких игл. Они отмечают, что в частицы можно загружать разные препараты, в том числе для терапии других заболеваний, требующих частых инъекций.